佳文分享妊娠合并宫颈癌的诊治进展
张天心，钱学茜综述，万小云审校
（浙江大学医院，杭州）
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摘要：宫颈癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤，据中国癌症统计报告显示，年中国宫颈癌发病总人数9.89万例，其中30~44岁女性2.82万例。妊娠期宫颈癌则相对少见，然而，随着越来越多的女性推迟生育及国家二胎政策的开放，妊娠合并宫颈癌的患者比例呈上升趋势。由于妊娠合并宫颈癌具有特殊性，目前主要遵循非妊娠状态指南、专家意见[2]和有限病例报告，需要保留妊娠时，最佳治疗对患者和临床医生来说仍是一个重要的挑战。本文就有关妊娠期宫颈癌的诊治进展进行综述。
关键词：妊娠;宫颈癌;病理分级
据中国癌症统计报告显示[1]，年中国宫颈癌发病总人数9.89万例，其中30~44岁女性2.82万例。宫颈癌作为女性生殖系统最常见的恶性肿瘤，严重威胁我国妇女健康。随着国家二胎政策的开放，越来越多的高龄妇女选择生育二胎，一方面宫颈癌在高龄妇女发病率较高，另一方面高龄妇女常缺乏宫颈癌筛查的相关意识，导致妊娠合并宫颈癌的情况逐渐增多。由于妊娠合并宫颈癌具有特殊性，诊疗时需同时顾及疾病诊治、孕妇和胎儿的耐受能力以及医学伦理方面的问题，我国多位专家结合国内外多方文献报道及我国情况，提出了我国妊娠合并子宫颈癌管理的专家共识[2]，以指导临床治疗。
01定义妊娠合并宫颈癌没有完全统一的、明确的定义，但大多数学者认为是指在妊娠期间及产后六个月内发现的宫颈癌，宫颈上皮内瘤变（cervicalintraepithelialneoplasias，CIN）不计入其中。研究表明，妊娠合并宫颈癌的发病率约在0.01%~0.05%[3]。
02妊娠对宫颈癌的影响2.1妊娠可改变宫颈的肉眼观及细胞学表现
妊娠期间受到激素水平变化的影响，宫颈会出现一些生理性改变。肉眼观可见宫颈充血、水肿、肥大，触诊较非妊娠期柔软，妊娠晚期可见宫颈较短，这与妊娠期间雌孕激素影响、宫颈血管、淋巴管增生等有关。妊娠期宫颈鳞柱状交界外移，受高雌激素水平影响，移行带基底细胞增生较为活跃，可见核分裂像或类似不典型增生的改变，可能对宫颈细胞学检测产生不利影响，导致误诊。
2.2妊娠对宫颈癌预后的影响多数学者认为，妊娠本身并不影响宫颈癌前病变及宫颈癌的进展及预后[4]。Fader等[5]回顾研究了—年多学术中心的例妊娠期阴道镜活检下确认宫颈细胞学异常的孕妇，发现低级别上皮内瘤变（LSIL，即CIN1）有83%产后自然消退，高级别上皮内瘤变（HSIL，即CIN2/3）有56%产后自然消退，且妊娠过程中没有一例进展为癌。但妊娠合并宫颈癌患者可能因需考虑胎儿情况，从而延误宫颈癌的治疗而影响预后。
03筛查与诊断妊娠合并宫颈癌的临床症状无明显特异性，常表现为异常阴道出血、性交后出血或阴道流液、阴道分泌物增多等，其中阴道出血常与先兆流产、前置胎盘等产科常见疾病混淆，导致不能及时诊断，继而延误疾病整体的诊疗。
3.1宫颈脱落细胞学检查宫颈脱落细胞学检查是最常见的宫颈癌筛查手段之一，常与高危型人乳头瘤病毒（humanpapillomavirus，HPV）联合进行检测，对于宫颈癌的筛查有着重要意义。我国妊娠合并子宫颈癌管理的专家共识中指出，所有未行规范宫颈癌筛查，或恰好到需再次行宫颈癌筛查时间的女性，均建议在产前检查或第一次产检时行规范宫颈癌筛查[2]。因妇女妊娠期间宫颈细胞学可能出现一些变化，应在标本中注明来自妊娠期妇女。根据年美国阴道镜检查和宫颈病理学协会（ASCCP）颁布的宫颈癌筛查和癌前病变指南[6]和我国子宫颈癌筛查及异常管理相关问题专家共识[7]，如细胞学提示无明确诊断意义的非典型鳞状细胞（atypicalsquamouscellofunderminedsignificance，ASC-US），高危型HPV检测为阳性者建议转诊阴道镜检查，HPV阴性者可定期复查；如细胞学提示低度鳞状上皮内病变（lowsquamousintraepitheliallesion,LSIL）、高度鳞状上皮内病变（highgradesquamousintraepitheliallesion，HSIL）、不能排除高度鳞状上皮内病变的非典型鳞状细胞（atypicalsquamouscell，cannotruleoutahighgradelesion,ASC-H）、非典型腺细胞（atypicalglandularcells,AGC）、宫颈管原位腺癌（adenocarcinomsinsituofthecervical,AIS）和癌，均应转诊阴道镜检查。其中细胞学检查提示ASC-US和LSIL者，如无明显临床症状和体征，可结合孕妇本人意见，延期至产后6周再行相应处理。孕期禁止行宫颈管搔刮术。
3.2阴道镜检查对于宫颈癌筛查存在异常，建议转诊阴道镜者，均可行阴道镜检查。阴道镜检查对于妊娠妇女来说相对安全，整个妊娠期均可进行。且阴道镜检查的同时可行可疑病变区域多点活检，对于宫颈癌的诊断具有重要的意义。
3.3诊断性锥切诊断性锥切在宫颈病变中既可作为诊断手段，也可作为治疗手段。但对于妊娠期妇女来说，诊断性锥切仅用于诊断。Kvrgiou等[8]发现，行宫颈锥切术后孕妇的早产、自然流产、胎膜早破等概率均增加，故妊娠妇女行诊断性锥切术的指证应严格把握。美国妇产科协会（ACOG）及ASCCP均建议诊断性锥切仅用于排除宫颈浸润癌[6,9]，且最好于孕中期进行。
3.4影像学检查妇女在妊娠期间常用于评估病情的影像学检查有超声和磁共振（MRI）。超声检查作为孕期最常用的检查，有简便、快捷、安全等特点，如有明确肉眼可见的宫颈病灶，可用超声简单评估病灶大小、有无血流等基本情况，也可用超声评估腹腔脏器、泌尿系统有无受累。但对于早期病灶，超声的诊断意义不大。MRI可用于评估病灶大小、周围软组织受累情况以及有无淋巴结转移。曾燕等[10]回顾分析了35例宫颈癌患者术前MRI报告及术后病理结果的比较，发现MRI在术前评估分期方面较临床分期准确，且对淋巴结转移评估的特异度较高，但同时假阳性的概率偏高一些。国际妇产科协会（FIGO）年发布的宫颈癌指南提出了新的分期原则，其中也将影像学诊断淋巴结累及的证据纳入了分期原则。大量研究表明，对于妊娠妇女而言，行MRI检查是安全的[11]，但妊娠期行MRI检查应避免使用造影剂。
04治疗原则妊娠合并宫颈癌的治疗需综合考虑病理类型、临床分期、孕周、胎儿宫内生长发育情况、孕妇的保胎意愿、是否保留生育功能等多方面的因素，采取治疗手段前应与孕妇及家属充分沟通，必要时多学科协作以制定个体化的治疗策略。
4.1不希望保留胎儿或不建议保留胎儿若孕妇及家属不考虑继续妊娠，则孕期任何时间检出宫颈癌均可选择终止妊娠并治疗宫颈癌，治疗原则与非妊娠期相同。如孕妇及家属考虑继续妊娠，根据我国抗癌协会发布的宫颈癌诊治指南[12]，建议妊娠20周前发现Ⅰa2期及以上的宫颈癌患者及时终止妊娠进行规范化治疗；对于孕20~28周合并Ⅱb期以上宫颈癌患者，不建议继续妊娠；对于孕20~28周合并宫颈癌为Ⅰa期~Ⅰb1期，可根据患者本人意愿选择保留或不保留生育功能的手术；Ⅰb1期以上患者可根据期别选择根治性手术或同步放化疗等规范化治疗手段。但孕中期的处理目前争议较大，应在疾病风险与患者意愿的基础上做更个体化的选择及治疗方案。
4.2希望保留胎儿如孕妇希望继续妊娠，应与患者及家属充分沟通，详细告知相关风险，取得患者同意后再采用相应的治疗手段。根据患者肿瘤期别的不同，可采取延至产后治疗、宫颈局部手术治疗、新辅助化疗等治疗手段。在治疗的同时应密切监测胎儿生长发育状况。
国际妇科肿瘤协会（IGCS）和欧洲妇科肿瘤协会（ESGO）在年发布的指南中认为，在孕22~25周前的患者中，行腹腔镜下淋巴结切除是安全的，并应根据手术切除的淋巴结状态选择相应的治疗手段[13]。国外也有孕周超过25周，开腹行盆腔淋巴结切除术的报道[14]，但我国专家共识认为，对于行妊娠期腹腔镜下淋巴结切除手术应持谨慎的态度，在妊娠合并宫颈癌的治疗中应首先考虑孕妇的安全[7]。在评估肿瘤分期时，可采用MRI检查评估淋巴结的状态。
4.2.1宫颈癌Ⅰa1期根据FIGO分期[15]，宫颈癌Ia1期为间质浸润深度＜3mm的镜下浸润癌。肿瘤处于Ⅰa1期时，由于病情本身进展较缓慢，可选择延迟处理，期间应每隔6~8周复查阴道镜，直至胎儿成熟。若孕妇不考虑保留生育功能，等胎儿成熟后行剖宫产术的同时行筋膜外全子宫切除术；如孕妇希望保留生育功能，可于产后6周以后再行宫颈锥切术。
4.2.2宫颈癌Ⅰa2期及Ⅰb1期FIGO的分期对Ⅰa2和Ⅰb1期的定义均做了一些改变，其中间质浸润深度大于等于3mm且小于5mm的归入Ⅰa2期，浸润深度≥5mm或肉眼病灶直径小于2cm的归入Ⅰb1期。同时，Ⅰa1期合并淋巴脉管浸润者应归入Ⅰa2期进行处理，Ⅰa期锥切标本切缘阳性者应归入Ⅰb1期进行处理[1]。这样的分期更接近于临床手术分期，处理妊娠合并宫颈癌患者时，也应参考相应的分期。
IGCS和ESGO在年的共识中提出过宫颈癌保留胎儿继续妊娠的治疗方法，认为孕22~25周前确诊的宫颈癌Ⅰa2期及Ⅰb1期患者可行单纯的宫颈切除术或较大的锥切术，锥切范围视肿瘤大小而定[13]。而关于宫颈根治性切除术，Yoshihara等[16]发现，妊娠期间行宫颈根治性切除术，手术时间较长，出血较多，认为该手术对于有强烈生育意愿的早期宫颈癌孕妇是一个选择，但IGCS和ESGO并不推荐在妊娠期行此手术。如确诊时间处于孕22~25周后，则更多地选择严密监测，每6~8周复查阴道镜，每4周复查MRI，直至胎儿成熟，行剖宫产的同时行根治性子宫切除术+盆腔淋巴结切除术,或产后限期行手术治疗。Morice等[17]随访观察了76例妊娠合并Ⅰb1期宫颈癌，并选择延迟至分娩后治疗的患者，平均延迟时间为16周，平均随访37.5个月，发现存活率为95%，且盆腔淋巴结阴性的患者均无复发。这证明妊娠合并宫颈癌Ⅰa2期及Ⅰb1期的患者选择延迟治疗也是相对安全的，在实际临床工作中可根据孕妇的情况酌情选择延迟至产后治疗。
4.2.3宫颈癌Ⅰb2期及以上按FIGO分期，Ⅰb2期为最大径线大于等于2cm且小于4cm的肿瘤，而最大径线≥4cm的则被归入Ⅰb3期，所有淋巴结累及的宫颈癌则均被归入Ⅲc期，其他的分期原则与版基本一致。
ICGS和ESGO认为在宫颈癌Ⅰb2期及以上的孕妇中，唯一能够保留胎儿的方法就是行新辅助化疗（NACT）维持妊娠，待胎肺成熟后立即剖宫产终止妊娠并行肿瘤规范化治疗[13]。妊娠期的NACT为以铂类为基础，单用或联合其他化疗药物进行，一般每3周进行1次。因为化疗可能对母儿产生骨髓抑制，导致分娩时出血、感染等风险增大，所以孕20~30周的患者可行2~3次NACT，孕30周以上的患者则一般最多行1次NACT，使最后一次化疗与分娩时间有3周以上的间隔。孕34周以后自发早产的可能性明显增大，故孕33周以后的患者不建议行NACT。
IGCS和ESGO在年的共识中认为分娩的时间应尽量推迟至足月（≥37周），但我国抗癌协会发布的指南[12]中提出，孕34周促胎肺成熟后即可行剖宫产术娩出胎儿，具体分娩时机可结合母儿的情况、医院的医疗水平再做决定。如妊娠期间出现病情进展恶化或需放疗，可尽早终止妊娠开始规范化治疗。剖宫产娩出胎儿后，Ⅰb2到Ⅱa期患者可同时行根治性手术；Ⅱb期及以上的患者则根据相应的分期选择同步放化疗。
4.3新辅助化疗对新生儿的影响NACT可有效延长妊娠合并宫颈癌患者的妊娠周数，并且能减小肿瘤的局部体积，消除微转移病灶，提高手术切除率，但NACT对胎儿也存在一定的不良影响。Vandenbroucke等[18]认为，妊娠期行NACT最主要的风险为胎儿宫内生长受限、早产和小于胎龄儿。而DeHaan等[19]对例妊娠合并癌症患者的回顾性研究中发现，以铂类为基础的NACT与小于胎龄儿关系最为密切。此外，也有接受NACT后新生儿出现急性粒细胞白血病的报道[20]，因此，妊娠期行NACT的安全性评估还需更多的临床研究和长期随访。
综上所述，宫颈癌是妊娠期最常见的妇科恶性肿瘤。妊娠合并宫颈癌相对少见并缺乏随机对照研究，因此，治疗决定应由产科专家、妇科肿瘤专家及儿科专家组成的多学科团队共同完成，并建议同时结合患者的意愿。
参考文献
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