柳叶刀综述低血糖的危害,没那么简单
低血糖的危害，这个话题其实由来已久，在临床上，每一个进行药物治疗的糖尿病患者都会被医生反复告知警惕低血糖，尤其是使用胰岛素或磺脲类药物的患者，因为研究显示：低血糖与心血管事件发生或死亡风险增加有关。
但是光知道低血糖有危害还不行，这并不能指导行动，因为总不能因为担心低血糖而不吃降糖药吧，那最后可能又会走向另一个极端——高血糖。正所谓，兴一利，必生一弊，真正的智慧往往都是在两种看似相反的想法中，找到一个平衡。
我们需要了解低血糖事件之后的一系列病理生理变化，了解不同人群，不同程度的低血糖危害，频繁的暴露于非重度低血糖是否会产生累积效应，以及如何识别高危人群，尤其是无合症的高危人群，并且在降糖过程中，平衡潜在益处和潜在危害。
今天分享的这篇来自《LancetDiabetesEndocrinology》的综述，聚焦于低血糖与心血管疾病以及死亡的相关性，从流行病学、机制以及疾病管理等方面进行详解。
流行病学
首先，我们从糖尿病的大型前瞻性研究说起。
年，英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)的结果证实，强化血糖控制可以减少新诊断的2型糖尿病患者的微血管疾病。而且在试验结束之后的10年随访研究显示：强化治疗组患者的心肌梗死和心血管死亡率明显下降。
而随后进行的三项大型RCT研究，即ADVANCE，VADT，ACCORD研究，想在合并糖尿病的心血管高危人群中验证强化降糖的这一益处，但是结果却让人大失所望，三项研究并未证实强化降糖能减少心血管事件或死亡率。而且，在ACCORD研究中，强化治疗组死亡率是增加的，研究人员不得不提前中止了研究。
尽管有多种因素会导致患者死亡率增加，但是值得注意的是：相比ADVANCE研究，ACCORD研究中严重低血糖发生率是前者的4-5倍。尽管VADT研究的效能不足以测量低血糖对死亡率的影响，但是三项研究均显示出严重低血糖与死亡率存在相关性。
而且在ADVANCE和VADT研究中，严重低血糖可预测之后的死亡率，在ADVANCE研究中，严重低血糖与死亡之间的中位时间差1.05年，即低血糖引起的即刻死亡其实是很少见的。后面的三项研究与UKPDS研究的差异，可能是UKPDS研究纳入人群为新诊断T2DM患者，而随后的三项研究纳入心血管高危的T2DM患者。
在这三项研究中，人们并未能明确低血糖与死亡之间的关联是因果关系，还是由混杂因素引起的。有学者认为：混杂因素可以解释低血糖与死亡率之间的关联，如合并症（肾脏或肝脏疾病、恶性肿瘤、体重减轻或认知障碍），会增加患者低血糖、心血管事件及死亡风险。
也有学者认为：严重低血糖与死亡率之间的关联，至少可以部分归因于混杂因素（图1）。这一结论的依据是，与没有经历严重低血糖的参与者相比，经历过严重低血糖的参与者，非心血管事件的风险亦增加，如呼吸道或胃肠道疾病相关的事件不可能是由低血糖引起的。
图1：严重低血糖与临床不良结局和死亡的关联
基于以上问题，更多针对糖尿病患者进行的相关研究应运而生。这些研究显示，与没有低血糖的患者相比，低血糖患者的心血管事件和死亡风险增加了。详见下表。
学者之间关于低血糖与死亡风险的争论，其实主要是想明确：低血糖是应该被认为是心血管疾病的危险因素（riskfactor），还是仅仅是一种风险标志物（riskmarker）。二者还是有明显差别的，如慢性高血糖导致心血管疾病发生率增加，因此被认为是一个危险因素。
如果强化降糖增加了患者的严重低血糖发生率，因为患者身体虚弱且有合并症，他们更有可能死亡，这种情况下，低血糖则被认为是死亡的风险标志物。相反，如果低血糖反复发作，但不太严重，激活了会促进心血管疾病发生的生理变化，那么低血糖可能被视为一种危险因素。
然而要完美的验证严重低血糖与死亡之间的因果关系，则可能需要进行随机分组，通过使一组患者出现诱导性低血糖，而使另一组不发生低血糖，然后观察二者的结局的差异，但这显然有悖伦理。
在近期的两篇系统综述中，分析了低血糖与心血管事件的关系，研究者认为：仅用“共病”并不能解释二者的关联。另外，二者存在一种剂量依赖性关系，即严重的低血糖比轻度的低血糖表现出更强的相关性。
年的一项研究支持这样一个观点，即低血糖确实是心血管疾病和死亡的危险因素。研究人员在不增加低血糖的药物试验中，使用Meta回归分析来研究HbA1c的降低与主要不良心血管事件风险之间的关系。结果表明，在这些试验中降低HbA1c可以显著降低主要心血管不良事件的风险，而在传统治疗(副作用包括低血糖)的试验中没有发现这种关联。
特定人群的低血糖与心血管疾病
老年人
一些观察性研究显示：老年人的低血糖与死亡率相关。因此各种指南均建议：老年人（如75岁以上)和有多种合并症的患者应避免进行严格的血糖控制。尽管有这些建议，但在这些人群中，仍然存在一些过度治疗，特别是胰岛素或磺脲类药物。而与此相矛盾的是：这一人群中，血糖控制较差与低血糖亦呈现相关性。
孕妇
有研究显示：孕妇孕期急性心梗的总发病率增加了3-5倍，特别是在已合并糖尿病的患者中，发生心梗的糖尿病患者死亡率很高。据我们所知，尚无研究显示妊娠期间低血糖和缺血性心脏病之间存在相互影响，但在用胰岛素治疗的糖尿病孕妇中，严重的低血糖其实非常常见，特别是在妊娠早期。
在一项对名1型糖尿病的孕妇进行的研究中，四名死亡产妇中，其中二人死于低血糖，但这种关联并不能作为反对妊娠期间强化血糖管理的论据，因为强化降糖对改善胎儿结局非常有好处，但是，确实应该引起重视，即在实现正常血糖时，尽可能减少低血糖的发生。
儿童和青少年
关于糖尿病儿童和青少年低血糖的心血管结局的数据很少。但是根据推测，低血糖对18岁以下人群的心血管系统最有可能的影响是猝死。死亡数据仅限于接受胰岛素治疗的儿童和青少年，与年龄匹配的背景人群相比，这类人群的死亡率要高得多。
大多数研究显示：1型糖尿病儿童和青少年的标化死亡率增加了2至4倍；糖尿病酮症酸中毒是最常见的死亡原因，但亦显示低血糖和猝死相关，而与低血糖相关的儿童和青少年死亡可能并不是心血管相关原因，可能是与癫痫发作，或可能是意外事故或溺水造成的。
低血糖对心血管的影响
越来越多的证据表明低血糖会导致心功能不全和猝死，这些证据包括由低血糖引起的各种心律失常的病例报告，以及报告心脏复极异常的研究。大多数这些临床研究都是在没有糖尿病的人或有1型糖尿病患者中进行的，而涉及2型糖尿病患者的研究相对较少。低血糖可以激活交感-肾上腺系统，导致大量分泌儿茶酚胺，从而对血液动力学和血液流变学产生影响（图2）。
图2：低血糖引起的心血管病理生理改变
在没有糖尿病的人中，低血糖事件会使心脏应激的自主神经反应变得迟钝，这种心脏自主反射的短暂损害可能会影响心脏对随后应激的耐受性。低血糖引起的这种血液流变学和炎症反应会持续数天，即使在血糖恢复后很长一段时间内，持续存在的功能异常可能会促进血管内血栓事件的发生。
然而矛盾的是，在ACCORD研究中，相比强化治疗组，在标准治疗组中，维持较高HbA1c的患者低血糖相关的心血管死亡率更高。目前尚不清楚频繁暴露于低血糖，是否会增加心血管事件的风险，或者说甚至可能由于反复的低血糖导致交感-肾上腺反应减弱而产生保护作用。
潜在机制
身体对低血糖的反应是通过启动反调节防御反应，这种反应涉及多条应激途径和交感神经系统的激活。胰岛素引起的低血糖是一种严重的全身性应激，它具有显著的血流动力学、促炎性和促血栓形成的作用，并增加了心律失常的可能性。
低血糖还通过激活肾素-血管紧张素系统刺激血浆醛固酮的升高，而肾素-血管紧张素系统的激活可能会加重内皮功能障碍。急性低血糖期间，心脏负荷的增加伴随着血液流变学的改变，血小板活化增加，纤溶平衡降低，凝血增强。反复低血糖导致对交感-肾上腺反应的抑制和β-肾上腺素能敏感性的降低。奇怪的是，在低血糖发生风险最大的个体中，低血糖引起的血流动力学改变可能并不严重。
急性低血糖还会引起促炎反应，这可能会导致内皮功能障碍，并导致动脉粥样硬化。在糖尿病患者和非糖尿病患者中，低血糖导致单核细胞CD40表达和血浆可溶性CD40配体浓度增加，除此之外，还可以使细胞间粘附分子1、血管细胞粘附蛋白1、E选择素、血管内皮生长因子和细胞因子白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平升高。这种促炎症反应可能会加重糖尿病常见的慢性炎症和内皮功能障碍。
另外有研究显示：在没有糖尿病以及有1型糖尿病的人中，低血糖促进了特定白细胞亚群的动员，并通过放大细胞因子对微生物刺激的反应来诱导免疫细胞的促炎变化。然而，虽然低血糖可以激活多种途径，可能导致内皮功能障碍，在炎症细胞因子和选择素释放方面，在无糖尿病和无冠心病的人中进行急性运动时，亦能观察到相似的改变，然而运动通常被认为对心脏有保护作用。
然而我们需要认识到，1型和2型糖尿病的低血糖都是在长期暴露于高血糖浓度的背景下发生的，而低血糖的治疗(或过度治疗)往往导致反弹的高血糖。这种血糖变异性的增加可能会引起更多的炎症刺激。
相比低血糖的单独作用，低血糖后的反弹性高血糖对内皮功能损害和激活血栓形成方面的作用更大。在啮齿动物模型中进行的严重低血糖研究显示，糖尿病能明显使心脏结局恶化。这些观察表明，宿主对低血糖的防御能力受到了先前存在的糖尿病的损害，低血糖引起的炎症反应在恢复时可被反弹的高血糖所放大。
另外据报道，临床上低血糖可导致心房颤动、多发室性心律失常和室性心动过速。Tattersall和Gill在年的一份关键报告提供了强有力的间接证据，表明低血糖与1型糖尿病年轻人的夜间猝死有关，此后一系列流行病学研究中也进行了报道，年的一篇研究显示：与非糖尿病人群相比，患有1型糖尿病的年轻人的猝死增加了10倍，而且心律失常是最可能的原因。
案例：
一个患有1型糖尿病的年轻人(23岁)，通过CGM捕捉到了其发生猝死的血糖水平(图3)。尸检显示死因似乎是心律失常，因为并没有发现其他死亡原因。
图3
通过实验性诱发1型和2型糖尿病患者发生低血糖，研究结果表明，低血糖会促使发生心律失常的心脏复极，心率校正的QT间期延长(图4)。
图4
人们一直猜测，存在离子通道多态性的患者可能特别容易发病。在一些1型糖尿病的易感人群中，心脏复极异常伴随着严重的心动过缓，但是，人们还并不清楚是什么导致易感性或触发了致命性事件。
在啮齿动物模型研究中，严重低血糖(葡萄糖1.0mmol/L)可导致QT间期延长、心室异位和严重心脏传导阻滞。有趣的是，糖尿病会加剧这种严重低血糖动物模型的死亡率，但其中大部分，由于先前反复暴露于低血糖和补钾而逆转；脑室内葡萄糖输注或β-肾上腺素能阻滞可减少严重低血糖引起的心律失常和总体死亡率。
低血糖引起的心律失常也是ACCORD研究中心血管死亡率增加的一个潜在原因。结合Holter，和连续血糖监测的研究表明，在低血糖期间，心动过缓和心房异位活动的频率相对增加。
一项低血糖钳夹试验中发现：低血糖时最初的迷走神经抑制会导致心率加快，但随着低血糖时间的延长，迷走神经的重新激活会导致相对的心动过缓，这与早期的观察结果一致。
相比之下，在没有糖尿病的人群进行的研究显示：在低血糖期间心率持续增加，这意味着迷走神经的持续抑制。另外2型糖尿病患者在低血糖期间心率较高，心率变异性较低，复极异常持续时间和异质性变化较大。
在这种情况下，为什么2型糖尿病患者对低血糖的反应不同还不清楚，但低血糖已被证明能降低压力反射敏感性，改变压力反射激活的血压阈值，并减少R-R间期反应的范围。因此，预先存在的自主神经功能异常可能有助于增加心律失常的倾向。
降低心血管高危患者的低血糖
对于低血糖风险高的人群，应重点
