子宫内膜异位症Endometriosi
选自：英国医学杂志中文版年2月第18卷第2期第90-96页
单莹、金滢译；潘凌亚校；医院妇产科
本文要点·由于不能改善妊娠率并会延迟妊娠，对于试图妊娠的子宫内膜异位症妇女不推荐药物治疗
·复合口服避孕药、口服或长效醋酸甲羟孕碱(MPA)、曼月乐（左炔诺孕酮宫内缓释系统与促性腺激素释放素类似物(GnRH-a)的疗效相当，可以长期应用
·考虑手术治疗行诊断性腹腔镜时，尽可能腹腔镜下切除或电灼病变
·去除子宫内膜异位囊肿的囊壁最为理想，而非引流并烧灼，但治疗可能导致卵巢储备功能降低
·手术或药物治疗后5年，20%～50%的妇女将有复发症状长期药物治疗（无论手术与否）会降低复发，但需要更多数据明确最佳的药物治疗方案
子宫内膜异位症是一个相对常见并且可能削弱从而影响生育年龄妇女健康的病症。
明确其发生率有一定困难，首先是因为其临床表现的多变性，其次是由于其唯一可靠的诊断方法就是腹腔镜，在检查时可见子宫内膜异位病灶的存在并有组织学证实。医院为基础的研究中6%～15%的发生率相比较，以人群为基础研究报告的发生率为1.5%左右。子宫内膜异位症可以没有症状，但对于有症状者，其症状通常在生育年龄的早期出现并在绝经后改善。有症状的子宫内膜异位症可以在患者的人际关系、生活质量及工作能力等方面造成远期不良影响。欧洲一项对近名子宫内膜异位症妇女的调查指出，每名妇女每年的花费约欧元(英镑，美元)，其中2/3的花费源于生产能力的丧失。健康保健花费最重要的提示是生活质量的降低，并且发现在有疼痛、不孕和持续性病变的妇女中花费最大。我们这里为初级保健人员描述了子宫内膜异位的临床评估、涵义以及治疗。资料来源和入选标准
我们在Medline和Pubmed上进行搜索，使用参考文献中的个人案卷，并向其他专家咨询告知本文。获得资料后，系统性综述和随机对照研究的数据被采用。我们还使用了专家指南如近期欧洲人类生殖和胚胎协会的共识。
什么是子宫内膜异位症？
子宫内膜异位症是雌激素依赖的良性炎症性疾病，其特点是异位的子宫内膜腺体和间质，通常伴有纤维化。典型病变中这些腺体和间质位于盆腔，但是其他地方也可以发现病变，最常见的位置有肠管、膈肌、肚脐和胸腔。子宫内膜异位症有3个亚型：浅表腹膜病变、深部浸润病变、含有血液和子宫内膜样组织的囊肿(子宫内膜异位囊肿)。症状差别很大，但是典型症状包括性交痛(深部性交痛)、经前和(或)经期疼痛(痛经)、膀胱和肠管疼痛以及慢性盆腔痛。子宫内膜异位症通常合并不孕，很多无症状妇女在不孕检查时诊断为子宫内膜异位症。
子宫内膜异位症的病因是什么？
子宫内膜异位症的发病机制尚不清楚，主流学说包括经血逆流、免疫环境改变、原始上皮化生，以及转移性播散。近期研究也提出了疾病的干细胞和遗传起源。家族和双胎为基础的研究得到一致证据，支持有遗传因素导致子宫内膜异位症，但是没有明确的特异性基因，且现今没有可行的基因检测。近期全基因组相关性研究结果也提示子宫内膜异位症有一定遗传因素。
子宫内膜异位症的自然病程是什么？
症状性子宫内膜异位症的自然病程很困难，因为几乎所有的青春期女孩均报告痛经，并且在没有有创检查时不能除外子宫内膜异位症的诊断。子宫内膜异位症是否为进展性疾病？如果是，什么是调控进展的因素尚不清楚。未治疗的不孕妇女的观察性研究提示超过6～12个月后，种植的病灶在1/3的患者中自然减退，约半数患者进展。早期治疗是否减少疾病进展也不清楚。
有哪些情况常常合并子宫内膜异位症？
特定机构如子宫内膜异位症协会的研究数据报告了其成员自身提供的情况，如自身免疫疾病、慢性乏力、过敏、哮喘、纤维肌痛等患者中子宫内膜异位症增多。子宫内膜异位症虽然是良性疾病，但有明确报道，组织学证实的子宫内膜异位症与卵巢透明细胞癌或子宫内膜样癌相关。近期一项荟萃分析提示子宫内膜异位症近乎使卵巢癌的风险加倍。
医生何时怀疑子宫内膜异位症？
子宫内膜异位症的临床症状高度多样化并且与病变的严重程度相关性差(表1)。应引起怀疑的重要临床特点包括盆腔痛，特别是月经初潮后迅速出现，以及不孕。由于很多不孕妇女没有寻求治疗，临床病史收集应包括完成妊娠的时间，或以往的不孕病史。
疼痛
子宫内膜异位症是慢性盆腔痛最常见的病因。疼痛可能不局限于盆腔，不总是周期性的，通常位于后背较低处。典型症状包括痛经、深部性交痛(深部插入时疼痛)、大便困难(排便时盆腔痛)、尿痛(排尿时疼痛)以及慢性盆腔痛。一个大样本的社区医疗为基础的病例对照研究提示25%的子宫内膜异位症妇女在疾病诊断前3年内向她们的全科医生报告了痛经，24%报告了泌尿道症状，11%报告了性交相关症状，2%的患者报告了直肠出血或排便困难，以及16%的患者报告了盆腔痛。共计58%的子宫内膜异位症妇女有盆腹腔痛。尽管这些症状也可以出现在没有子宫内膜异位症的妇女中，但她们出现症状的频率明显较少。与没有子宫内膜异位症的妇女相比，患病妇女报告痛经的高出10倍，报告泌尿道症状的约为2倍，性交相关症状的报告率超出7倍，直肠出血或排便困难的报告率约为2倍，以及盆腔痛的报告率超过13倍。一项系统性综述显示约2/3的子宫内膜异位症和慢性盆腔痛患者有相关的膀胱痛综合征/间质性膀胱炎。
由于病变位置的原因，深部浸润结节可以有更为特异的疼痛症状，如深部性交痛，但是患者报告的疼痛严重程度与疾病病变范围和类型没有明确相关性。我们对子宫内膜异位症导致疼痛的机制了解较少，可能包括激素刺激沉积病灶、刺激神经通路、炎症、局部出血，或这些因素联合作用。即使没有持续的疼痛刺激，其对中枢神经系统的致敏也可以导致慢性盆腔痛。
不孕
估计有约25%～50%的不孕妇女有子宫内膜异位症，有30%～50%的子宫内膜异位症患者有不孕。子宫内膜异位症和不孕之间的联系机制尚不清楚，因果关系亦不清楚。即使轻度子宫内膜异位症也可以损伤生育能力，严重病变可以导致卵管粘连，降低卵巢储备功能，降低卵子和胚胎质量，降低植入成功率。子宫内膜异位症可以通过干扰输卵管功能、胚胎运输，及在位内膜的功能进一步损害生育能力。
什么临床检查有助于诊断子宫内膜异位症？
临床检查不能提供明确的子宫内膜异位症的诊断。但是阴道检查时疼痛、后穹窿触痛结节，附件区包块，以及子宫不活动特别是后倾位固定都提示此诊断。一项比较临床检查、阴道超声和磁共振成像的研究提示双合诊在子宫内膜异位症的诊断中缺乏敏感性和特异性，准确率低于50%。阴道超声检查优于磁共振检查，二者的敏感性分别为95%和76%，特异性分别为98%和68%，准确率分别为97%和71%。
影像学检查在子宫内膜异位症诊断中的作用是什么？
超声检查一项系统性研究提示阴道超声可以可靠地诊断子宫内膜异位囊肿，并提示粘连和盆腔积液，超声下卵巢子宫内膜异位症有清晰的共同特点。超声检查不能可靠地发现小的子宫内膜异位病灶(1cm)或浸润深度。经过肠道准备的阴道超声和直肠超声可以发现影响肠管、膀胱和子宫直肠窝的深部浸润病变。没有指征使用阴道超声和血液检查如CA进行卵巢癌的常规筛查。
磁共振成像（MRI）MRI可以用于明确腹膜下子宫内膜异位沉积病灶，尽管这些可能被扭曲的盆腔解剖和子宫内膜异位囊肿掩盖。专家观点提示MRI诊断深部浸润性子宫内膜异位症是有价值的，同时灌肠对照时有助于发现低位结直肠浸润。但是对比性研究提示在发现可能的子宫内膜异位症方面，MRI总体上没有阴道超声准确。
生物学标志物有助于诊断子宫内膜异位症吗？
对于盆腔超声检查正常的有症状妇女，一项无创的子宫内膜异位症诊断性检查将是有意义的早期发现病变的工具。尽管已经提出了超过种假定的子宫内膜异位症生物学标志物，但是一项系统性综述发现没有任何一种能用于临床。生物学标志物如CA缺乏特异性且不建议常规检查。同样，尽管子宫内膜异位症患者在位的子宫内膜与常人不同，临床实践中亦不用子宫内膜活检来诊断子宫内膜异位症。
腹腔镜检查的指征是什么？
痛经不一定需要进一步病理检查，但是专家共识表明，在使用药物治疗(如联合口服避孕药)时症状仍严重和(或)持续存在，应考虑腹腔镜检查。腹腔镜也可以是检查无症状不孕患者的指征。门诊子宫输卵管超声造影或子宫输卵管造影可以检查卵管的通畅情况，但是不能显示盆腔病变。明确诊断了子宫内膜异位症的慢性盆腔痛患者报告了从情感、社会和就业方面获益。诊断可以通过腹腔镜下所见做出并通过组织病理学确认。典型的子宫内膜异位沉积病灶类似烧灼粉末样病变，但是它们的表现也常常更隐约的表现为透明水泡，这种情况在没有经验的外科医生可能会漏诊。腹腔镜下病变的严重程度可以参照美国生殖医学协会修订的系统(微小、轻度、中度、重度)，但是这一分期系统与临床症状相关性差。
如何治疗子宫内膜异位症？
子宫内膜异位症的治疗方案取决于症状的严重程度、生育计划、患者年龄、病史以及手术和药物治疗的副反应等因素。19篇Cochrane综述总结了药物和手术治疗。
药物治疗通过抑制子宫内膜异位症改善疼痛
抑制卵巢可以减少疾病活动缓解疼痛。一项系统性综述确认了复合口服避孕药和连续服用孕激素(包括醋酸甲羟孕酮、炔诺酮、醋酸环丙孕酮或地诺孕酮等)治疗子宫内膜异位症相关疼痛的效果
非专科医生小贴士·妇女有影响正常生活的持续盆腔痛，且对激素抑制药物（复合口服避孕药）反应差，或者是排尿困难、排便疼痛（像肠易激综合征那样排便后不能缓解）或排尿疼痛，以及并非泌尿道感染或骨骼肌肉疼痛导致的低位后腰疼痛，应怀疑子宫内膜异位症。盆腔检查发现结节、包块、压痛提示子宫内膜异位症。
·阴道超声可以明确子宫内膜异位囊肿。
·初始评价时，不建议进行CA水平、磁共振成像和CT检查，但是这些作为术前评估的一部分有一定价值。
·如果是口服避孕药或止痛药治疗原发痛经失败，以及影响学习和工作的持续性疼痛需要规律止痛药的可疑子宫内膜异位症患者，应转诊至相应的专家门诊。盆腔痛合并不孕以及子宫内膜异位症治疗后疼痛复发的患者需要二级或三级转诊治疗。
二线药物治疗包括促性腺激素释放素类似物(GnRH-a)和左旋炔诺孕酮宫内缓释系统(如曼月乐)。由于产生雄激素样副反应超出受益，丹那唑和抗孕激素的孕三烯酮不应使用。使用GnRH-a抑制卵巢改善症状，但是在大多数妇女中引发血管舒缩症状，而且长期应用(超过6个月)可能导致骨质疏松。前瞻性研究已经指出，这种骨质丢失是可逆的，而且治疗同时应用低剂量雌激素和孕激素替代治疗或替勃龙反向添加可以延长使用时间并且不降低治疗疗效。随机试验中，提示哪一种抑制排卵的治疗方法缓解疼痛更有优势的证据有限，并且在临床实践中，治疗方案的选择通常取决于患者对所提供治疗的耐受性。GnRH-a有时用于“测试”患者对手术绝经的反应，但是这一方法的预测价值尚不清楚(表2)。止痛药治疗子宫内膜异位症相关疼痛
止痛药如非甾体抗炎药常常用于子宫内膜异位症的疼痛，但是几乎没有证据比较其与安慰剂的疗效差别
子宫内膜异位症治疗的新兴药物
一项系统性综述表明，抑制睾酮向雌二醇转化的芳香化酶抑制剂可以有效的减轻子宫内膜异位症相关疼痛的严重程度。但是，芳香化酶抑制剂的长期应用在改善疼痛、副反应及患者满意度方面是否优于目前使用的内分泌药物，尚缺乏足够数据证实。芳香化酶抑制剂的低雌激素副反应会限制其使用。选择性雌激素调节剂(SERM)和孕激素受体调节剂(SPRM)有靶向作用于子宫内膜异位症内分泌反应的潜能，目前正在发展中。
子宫内膜异位症越来越被认为是一种慢性炎症性疾病。前炎症因子和氧化应激活化炎症介质如核因子κB(NF-κB)可以促使进一步炎症反应及异常血管生成，是治疗潜在的靶点。系统性综述表明目前支持抗TNF-α药物或己酮可可碱用于治疗子宫内膜异位症症状的证据不足。
子宫内膜异位症相关疼痛的手术治疗
子宫内膜异位症的手术治疗需要一定的技巧和训练，尤其是病变影响肠管和其他器官时。此外，专家共识是，已怀疑或诊断子宫内膜异位症的妇女，应该转诊到可以通过各种模式提供各种治疗包括复杂的腹腔镜和开腹手术的专家中心。
尽管长期随诊时间有限，两篇随机对照研究表明浅表子宫内膜异位症相关疼痛手术治疗有效，手术可以切除或电灼子宫内膜异位病灶。一项大规模随机对照试验表明同时宫骶神经电灼术对于减轻疼痛无效，不应实行。前瞻性临床研究明确子宫内膜异位囊肿的手术治疗降低卵巢储备功能，尤其是双侧病变的妇女，并对生育有不良影响。尤其对于进行体外受精联合胚胎移植技术(IVF)的妇女影响更大，由于卵巢储备功能的降低，影响对卵巢的刺激效果。
前瞻性观察研究表明全子宫和双附件切除对于没有生育要求的妇女是英明的决策，但会导致手术绝经。回顾性数据提示单纯子宫切除(保留卵巢)由于痛经不再发生，会减轻疼痛。约1/3的妇女由于症状会在5年内要求进一步手术，而切除全子宫双附件的子宫内膜异位症患者这一比例为10%。但是在较年轻的妇女中(30～39岁)，卵巢切除没有显著延长手术的间隔时间，反而会导致与手术绝经相关的负面症状和不利的健康方面结局。
子宫内膜异位症致卵巢切除后的年轻(年龄小于45岁)和(或)有症状的妇女建议使用雌二醇[作为激素替代治疗(HRT)]，但是HRT或替勃龙可能导致复发。然而，子宫内膜异位症子宫切除术后没有指征使用联合激素替代治疗。
没有答案的临床问题子宫内膜异位症相关疼痛的自然病程是什么？
药物和手术治疗哪一个更有效？
青少年的痛经是否增加日后患子宫内膜异位症的风险？
疾病的早治疗是否改变进展？
什么是调节子宫内膜异位症和不孕之间的关系？
子宫内膜异位症和子宫腺肌瘤之间是什么关系？
长期应用激素药物抑制子宫内膜异位症是否可以减少复发？
阴道直肠病变行腹腔镜手术有何好处？
助孕治疗前是否应去除子宫内膜异位囊肿？
子宫内膜异位症治疗中的辅助治疗有什么证据吗？
针对子宫内膜异位症相关症状或不孕进行辅助治疗的证据有限。针灸和中药的随机研究结果不一致，且系统性综述认为目前没有足够证据支持它们的使用。
子宫内膜异位症相关不孕的治疗方法是什么？
治疗重点是通过去除或减少子宫内膜腺体和间质，重建正常盆腔解剖来改善生育(表3)。一项系统性综述认为有子宫内膜异位症且生育能力低下并计划妊娠的妇女应避免药物治疗，因为不能改善生育，并推迟受孕。严重病变进行IVF的妇女例外，一项系统性综述表明IVF前3个月的GnRH-a和复合口服避孕药能改善妊娠率。
助孕方法小结不孕的子宫内膜异位症患者治疗方案的选择应考虑盆腔解剖、病变范围、卵巢储备能力，以及年龄、男方因素、是否存在子宫内膜异位囊肿以及不孕持续时间等。治疗方法包括期待治疗、手术切除异位种植灶、诱导排卵或IVF。对于微小或轻度病变患者(Ⅰ期或Ⅱ期)，专家共识是在应用其他治疗前决定切除子宫内膜异位病变时，应考虑患者的年龄和卵巢储备。对于因为不孕或疼痛接受手术的子宫内膜异位囊肿患者，与引流和电凝囊肿壁相比，去除囊肿囊壁会提高术后自然妊娠率。但是，也会去除正常卵巢组织，也降低了卵巢储备功能和生育能力。一篇基于4项随机对照试验的Cochrane综述认为，辅助生育治疗前手术治疗子宫内膜异位囊肿和期待治疗相比，在临床妊娠率方面没有更多获益。对于严重子宫内膜异位症，专家一致建议IVF来缩短妊娠所需时间。较大的或者有症状的子宫内膜异位囊肿的妇女应行保守手术治疗。以IVF为目的的有控制的卵巢刺激并不增加子宫内膜异位症的复发。
如果是手术去除子宫内膜异位囊肿，一项系统性综述显示囊肿剔除可以减少症状复发，改善妊娠率，优于开窗引流、电凝或激光烧灼。
不孕的子宫内膜异位症患者将来潜在的治疗方法
正在发展中的新兴治疗或临床试验包括免疫治疗和芳香化酶抑制剂。免疫治疗的靶向是子宫内膜异位上皮异常表达的组织因子以减少血管生成。未来的治疗方法可能包括靶向改变子宫内膜异位症患者的分子通路，并修正表观遗传改变如异常甲基化，或通过干细胞治疗替代受损子宫内膜。
子宫内膜异位症治疗后复发会怎样以及是否可以预防复发？
子宫内膜异位症是慢性疾病，前瞻性数据提示手术后1的年复发率为10%～50%，并随时间而增加子宫内膜异位症引发的疼痛可能转为慢性，即使可见病变已经去除。为了维持手术后症状的改善，临床试验研究了一些用于术后的药物治疗。一项系统性综述表明术后使用口服避孕药可以减轻疼痛并减少子宫内膜异位囊肿的复发，且疗效和孕三烯酮、米非司酮或GnRH-a相当，由于没有低雌激素副反应其耐受性更好。一项随机对照试验表明，子宫内膜异位症术后，左炔诺孕酮宫内释放系统(如曼月乐)在缓解慢性盆腔痛上与GnRH-a疗效相当。一项系统性综述表明曼月乐在术后预防症状复发上是有效的，且不会负面影响骨质或代谢参数。
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