美国FDA化学药品生产场地变更的法规研究
引言：药品生产过程（CMC）时常发生各种变更，场地变更是其中一项重要变更，存在不同程度的风险。监管机构对变更申请的管理注重变更风险控制，以保证变更前后药品质量的一致性，美国自19世纪80年代就对药品生产变更进行了探索，本文将介绍相关法规规定。
本文针对已上市药品的生产变更问题，通过对美国化学药品生产变更立法历程和法规体系建设、药品生产变更报告类型的划分以及变更前后药品质量保证，并针对生产场地变更进行分类管理，并在此基础上探究美国是如何降低生产变更体系中政府以及企业的负担，从而为我国进行药品生产变更提供一些初步的建议。
美国化学药品生产场地变更的
法规研究
李晓宇杨悦（通讯作者）
国际食品药品政策与法律研究中心
美国药品生产变更的立法溯源
美国已上市药品生产变更的相关法规的形成分为三个阶段。初始立法始于年，美国相关立法部门在21CFR第.70章节中对生产变更做出了相关规定，并后续发布了一列配套指南（简称SUPAC系列指南）[1]，此时，生产变更立法并没有上升到法案的级别，即在FDCA中并没有相关的规定；直到年，美国国会通过的FDA现代化法案（FDAAA）的第章节对药品生产变更做出了规定，把生产变更上升到了美国药事法中的最高级别，即FDCA的第a章；为了配合该法案实施，年，FDA相关部门拟定修订了年制定的21CFR第.70章节，并发布了针对已批准NDA和ANDA的生产变更的比较全面的指南（ChangestoanApprovedNDAorANDA），该指南对年之前发布的SUPAC系列指南相关内容进行了整合，但并没有完全替代。年，FDA通过搜集各界自年以来提交给FDA的提议，制定了21CFR第.70章节最终法规，并对年发布的指南做出修订[2]。至此，美国的化学药品生产变更体系完全建立。
在上述法律体系中，FDA始终应用风险评估的方法对生产变更进行监管。在90年代，FDA与Maryland大学等发起一场研究，研究速释口服固体制剂的CMC变更对药品性能、安全性和有效性的影响。通过该研究，CDER确立了风险评估的方法[2]。年的现代化法案将风险评估列入生产变更之中，并授权FDA根据生产变更对药品存在的潜在风险性对生产变更进行监管。
在年至年间，FDA依据生产变更对药品的安全性和有效性存在的潜在影响将所提交变更报告分为三种：即事先需审评的补充申请（PAS）、立即生效的补充申请（即事先不需审评,CBE）以及年度报告(AR)。年之后，考虑到一些变更的风险性，以及加强对这些变更的风险控制，把立即生效的补充申请分为两类，即30天后生效的补充申请(CBE-30)和立即生效的补充申请(CBE)。
美国药品生产变更的分类
21CFR第.70（a）(1)(i)条款规定，申请人对已批准的上市许可进行变更必须以相应报告的形式告知FDA。药品生产变更按事项分为以下几类：①对药品成分和组分（白癜风治愈的方法白癜风初期的治疗方法
