复合妊娠的治疗和围产结局分析
选自：中华妇产科杂志年11月第53卷第11期
作者：陈璐温弘徐冬陈利青贺晶
目的探讨复合妊娠的临床特点、复合妊娠中异位妊娠的治疗方法及宫内妊娠的围产结局。
方法收集浙江大学医院于年1月至年12月收治的例复合妊娠患者的临床资料，回顾性分析复合妊娠的临床特点、复合妊娠中异位妊娠的治疗方法及宫内妊娠的围产结局。
结果（1）复合妊娠的临床特点：例复合妊娠患者的年龄为（30.8±3.8）岁，体质指数（BMI）为（21.9±2.9）kg/m2，诊断孕周为（6.5±1.3）周。其中，4例（2.8%）自然妊娠，10例（6.9%）促排卵治疗后妊娠，例（90.3%）接受辅助生殖技术后妊娠；51例（35.4%）患者无临床症状，93例（64.6%）患者有临床症状，主要为阴道流血、下腹痛、腹腔内出血所致的失血性休克。复合妊娠中异位妊娠的部位以输卵管（本研究中特指除间质部以外的输卵管，包括输卵管壶腹部、峡部、伞端；85例，59.0%）和输卵管间质部（48例，33.3%）常见。（2）复合妊娠患者的异位妊娠治疗：13例行期待治疗，余例行手术治疗，其中腹腔镜手术56例、开腹手术52例、穿刺减胎术23例。例手术治疗患者中，术前宫内妊娠为难免流产者6例，其余例患者的手术后总早期流产率为14.4%（18/）；二次手术率为3.1%（4/）。（3）复合妊娠患者的宫内妊娠结局：宫内胎儿存活者例，总活产率为83.3%（/）；其中手术治疗后宫内胎儿存活者例，手术治疗后活产率为85.6%（/）。活产分娩者中早产29例，早产率为24.2%（29/）。其中，手术治疗后的输卵管复合妊娠和输卵管间质部复合妊娠的早产率分别为25.8%（16/62）和26.3%（10/38），两者比较，差异无统计学意义（χ2=0.，P0.05）；其剖宫产率分别为59.7%（37/62）和97.4%（37/38），两者比较，差异有统计学意义（χ2=17.，P0.05）。
结论复合妊娠的临床表现多样化，结合高危因素、临床症状和超声检查可提高诊断的准确率。腹腔镜或开腹手术、减胎手术均可用于复合妊娠中异位妊娠的治疗，但均存在不同程度的术后流产率和二次手术风险；期待治疗应谨慎选择。通过个体化的治疗，多数复合妊娠中的宫内妊娠可获得良好的围产结局。
讨论一、流行病学特征
复合妊娠在自然妊娠状态下极为罕见，发病率为1∶～1∶[1]。本研究中，14年间自然妊娠发生复合妊娠者仅4例，发生率为约为1/（4/），与文献报道基本一致。但随着辅助生殖技术应用增多和盆腔炎性疾病发生率升高，复合妊娠的发生率有不断上升趋势。文献报道行体外受精-胚胎移植（invitrofertilizationandembryotransfer，IVF-ET）后复合妊娠的发生率为1.0%～2.9%[2]，本院接受辅助生殖技术助孕后复合妊娠的发生率为0.32%，略低于文献报道。
辅助生殖技术不仅使复合妊娠发生率升高，且可能出现一些罕见的复合妊娠，包括复合多胎妊娠（宫内多胎复合异位妊娠、宫内单胎复合异位多胎妊娠）、多部位异位妊娠、复合葡萄胎妊娠等。本研究中，共有15例异位妊娠复合宫内双胎妊娠，2例为促排卵治疗后，13例为胚胎移植后（3例移植2枚胚胎，10例移植3枚胚胎）。文献报道，移植2枚冻融胚胎（均为12CⅡ）后形成宫内单胎复合双侧输卵管双胎的罕见病例[3]，属于复合妊娠、多部位异位妊娠同时存在的复杂情况，本研究中14年间也有1例类似病例。
二、临床特征
异位妊娠约95%位于输卵管，以输卵管壶腹部最为常见，其他好发部位包括输卵管间质部、子宫角、子宫颈、残角子宫、剖宫产术后子宫瘢痕部位、子宫肌层、卵巢、阔韧带及腹腔。本研究中，异位妊娠部位以输卵管最为常见，占59.0%，其次为输卵管间质部，占33.3%。
复合妊娠的临床表现不特异，约50%的患者早期并没有典型的临床症状，近期文献报道中无症状患者的比例有下降趋势[4]。本研究中，无症状的复合妊娠患者占35.4%（51/）。不同医疗机构报道的有临床症状的复合妊娠的发生率不同，有学者报道最常见的症状为腹痛（29.1%）[4]。本研究中，复合妊娠患者最常见的症状则为阴道流血（43.1%，62/）。最值得重视的是腹腔内出血和由此引发的并发症，文献报道，约有33.4%的复合妊娠因严重内出血导致失血性休克而需输血治疗[5]。本研究中，6.9%（10/）患者进行了输血治疗，较文献报道显著下降，可能得益于对本病的早期诊断和及时处理。虽然临床症状对于诊断复合妊娠的特异性不高，但育龄期妇女尤其是辅助生殖技术助孕者有不规则阴道流血、腹痛等不适时，应尽早排除异常妊娠。
三、高危因素
鉴于复合妊娠缺乏典型症状，临床表现特异性不高，重视并识别高危因素是早期妊娠时评估复合妊娠的重要部分。年，英国皇家妇产科医师学会（RCOG）及早期妊娠学会制定的《异位妊娠的诊断和管理指南》指出，异位妊娠的危险因素包括手术后的输卵管损伤、感染、吸烟、体外受精（IVF）[6]。多数学者认同复合妊娠和异位妊娠具有相同或相似危险因素的观点。概括而言，复合妊娠的高危因素分为两大类，一类与盆腔-输卵管病变相关，另一类则与辅助生殖技术相关，文献报道其他可能的危险因素包括年龄35岁、吸烟、宫内己烯雌酚暴露、使用宫内节育器等[7]。该指南[6]也指出大部分异位妊娠患者没有明确的危险因素；与之截然相反，复合妊娠罕见自然妊娠后或无高危因素者[7]。Talbot等[2]回顾了—年关于复合妊娠的文献报道，71%的患者有1个及以上高危因素，10%的患者有3～4个高危因素。综合以上研究的结果，绝大多数复合妊娠患者为具有盆腹腔手术史或炎症史的IVF-ET受孕者。
输卵管损伤史是最早被认为与复合妊娠发生相关的危险因素。研究表明，异位妊娠病史增加了再次妊娠时异位妊娠的发生风险，也增加了复合妊娠的风险[8]。既往盆腔手术部位和方式可能与复合妊娠的类型有关。有学者对比输卵管间质部复合妊娠和输卵管复合妊娠患者，结果发现，输卵管间质部复合妊娠者中既往异位妊娠史的发生率显著升高[9]。本研究中，48例输卵管间质部复合妊娠者中有40例均曾因输卵管妊娠、输卵管积水或堵塞而行输卵管切除或离断手术，提示，输卵管切除手术史是发生输卵管间质部复合妊娠的高危因素。
四、诊断
由于宫内妊娠的干扰导致复合妊娠的早期诊断存在困难。本研究中的诊断孕周为（6.5±1.3）周，与Lyu等[4]的报道相似，得益于超声诊断水平的提高和临床医师对存在高危因素者的警觉。Pratilas等[10]曾报道了1例妊娠12周才诊断的卵巢妊娠破裂的复合妊娠病例，患者曾因下腹部不适和贫血首次就诊于消化科，可见避免此类疾病的漏诊和误诊还需要发散性思维。
有学者报道了1例40岁原发不孕妇女自然周期移植冻融胚胎1枚，期间曾有同房史，而后证实发生输卵管复合妊娠[11]。虽目前尚无人工周期冻融单胚胎移植（singleembryotransfer，SET）后发生双绒毛膜双胎的报道，但针对SET者，仍应重点询问助孕过程中是否有同房史。而针对自然受孕者，病史应重点询问有无输卵管损伤或可能导致异常排卵的其他因素，本研究中，4例自然妊娠患者中3例有相关病史。
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复合妊娠的诊断主要依靠超声检查。经阴道超声检查因其探头频率高，可接近病灶，更容易发现宫腔内病变、附件区包块及细小动静脉血流，敏感度优于经腹超声检查。不同文献报道阴道超声检查对复合妊娠的检出效力差异较大，有文献报道敏感度为92.4%，特异度可达.0%[12]。但胚胎移植术后的盆腹腔环境常因黄素化囊肿、卵巢过度刺激所致大量腹水及盆腔疾病所致的解剖结构改变等存在混杂因素，易形成不典型的异位妊娠图像，因此，超声检查时应高度警惕宫旁异常声像如附件包块、盆腔积液等间接征象。此外，也有报道因肠腔气体和肠间隙液体形成的反射造成输卵管妊娠伪像[13]，应注意辨别。
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病史及危险因素、临床症状、超声检查3者应不断完善和互补，以提高复合妊娠诊断的准确率。综合文献和本研究结果，笔者认为，在临床工作中
还需要注意以下几点。（1）证实宫内妊娠并不意味着排除异位妊娠。复合妊娠时宫内、外妊娠的胚胎发育可能不同步，如为异期复孕，宫内妊娠的受精卵着床先于宫外受精卵着床，且异位妊娠着床和发育也晚，造成漏诊的“窗口期”。有文献报道了6例患者在接受稽留流产治疗3周后被诊断为复合妊娠[8]。本研究中，有1例患者为难免流产清宫后延迟诊断为异位妊娠。流产后动态监测血清β-hCG水平可避免漏诊。（2）确认某个（或2个）部位妊娠并不意味着排除其他部位妊娠，要避免诊断时的惯性思维。（3）无论宫内妊娠或异常妊娠部位，发现单个妊娠囊不意味着排除了多胎妊娠。尤其是辅助生殖技术后妊娠者可以表现为多个胚胎各自着床后形成的多合子妊娠，也可以由单个胚胎在卵裂的不同阶段种植形成的单合子多胎。（4）要有移植胚胎的数目和妊娠胎数并不对应的概念。SET中，冻融胚胎发生双绒毛膜双胎的概率高于新鲜胚胎，约为1%，可能与同时发生自然妊娠有关[14]。也有报道移植2枚胚胎发生宫内妊娠复合两个部位异位妊娠者[3]。
五、治疗
复合妊娠的治疗目标是安全清除异位妊娠的同时尽量维持宫内妊娠并获得良好的围产结局。应依据异位妊娠的部位、包块大小、孕周、是否活胎、有无内出血、生命体征及宫内妊娠发育情况等制定个体化治疗方案。
1.腹腔镜或开腹手术：对于合并输卵管壶腹部或伞端妊娠者，建议行患侧输卵管（或部分输卵管）切除术；对于输卵管间质部妊娠或子宫角妊娠，可行子宫角（或部分子宫角）切除术；对于卵巢或腹腔妊娠可行病灶清除术。Barrenetxea等[15]研究发现，78%的复合妊娠需手术治疗。本研究中，91.0%（/）的患者行手术治疗。腹腔镜手术的优点在于对妊娠子宫的牵拉和刺激轻微，对盆腔内环境的干扰小，适用于血流动力学稳定者，在妊娠早中期应用的安全性已得到越来越多研究的证实。剖腹探查术适用于血流动力学不稳定或需迅速止血者，对于特殊部位的异位妊娠如腹腔、子宫角或输卵管间质部妊娠者较为合适。术式的选择尚应结合各单位医疗条件、患者生命体征、术者镜下操作熟练度等综合评估。
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近年来，特殊部位复合妊娠有不少突破性的尝试。如对于剖宫产术后子宫瘢痕复合妊娠（heterotopiccesareanscarpregnancy，HCSP）患者，有学者使用腹腔镜联合宫腔镜去除异位妊娠囊[16]；也有对瘢痕子宫妊娠破裂者急诊手术去除异位妊娠灶并修复瘢痕子宫者，均成功保留宫内妊娠并分娩活胎[17]。既往减胎是子宫颈复合妊娠保留宫内妊娠的唯一方法，有学者尝试预先结扎子宫动脉下行支并预留子宫颈环扎线后行子宫颈胚囊吸引术保留宫内妊娠成功，为子宫颈复合妊娠的治疗提供了新思路[18]。
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2.减胎治疗：指通过在异位妊娠病灶局部注射药物或抽吸胚芽杀灭胚胎，其优势在于创伤小，适用于生命体征稳定、孕周早、异位妊娠未破裂、异位妊娠囊定位清晰且穿刺路径便捷者。1项纳入64例复合妊娠患者的文献认为，超声引导下异位妊娠抽吸减胎能获得最佳的母儿结局和最低的流产率[19]。但笔者认为，减胎治疗者二次手术风险明显增加，主要表现为异位妊娠包块的破裂，且即使术后严密超声随访仍无法预测，所以对于诊断孕周晚、异位妊娠包块大、活力强（活胎或周边血流丰富）或特殊部位如输卵管间质部妊娠血液供应（血供）丰富者和输卵管残端妊娠者，需慎重选择减胎术。对子宫颈、HCSP、卵巢或腹腔妊娠者，有中孕期行氯化钾减胎成功的个例[20]，但风险极大。此外，对于子宫角、输卵管间质部复合妊娠者，减胎术的机械作用可引起子宫收缩，因而导致流产的发生风险增大。
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由于病例数量少，缺乏对不同类型选择性减胎术的有效性及注射药物安全性的循证医学证据的支持。已有报道使用小剂量MTX、氯化钾或高渗糖水及单纯抽吸胚芽治疗不同类型复合妊娠获得成功的病例[21]。尽管有少数患者选择MXT减胎并且未发现存活胎儿畸形的情况，但是由于MTX对宫
内妊娠的潜在毒性，应尽量避免用于复合妊娠的减胎治疗。氯化钾是目前妊娠早中期宫内多胎妊娠减胎的主流药物[22]，并未发现其与胎儿畸形存在相
关性，可作为复合妊娠减胎的首选药物。目前尚无关于减胎治疗与宫内胎儿畸形相关性的文献报道。本研究中，1例输卵管间质部活胎复合宫内双胎者
采用氯化钾减胎后，宫内双胎之一发生露脑畸形，分析可能与辅助生殖技术、妊娠早期多种药物暴露或者本身胚胎发育及染色体异常相关。
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3.期待治疗：复合妊娠的宫外妊娠也存在流产可能，因此，少数学者认为部分无症状患者可采用期待疗法，但应严格选择患者，包括生命体征平稳、异位妊娠没有心搏或未见胚芽且能严密随访者。国内学者曾报道1例输卵管妊娠合并宫内双胎妊娠期待治疗成功者[23]。本研究中，9.0%（13/）的患者期待治疗成功，除2例输卵管间质部复合妊娠和1例子宫角复合妊娠外均为输卵管复合妊娠，且均非活胎。需特别强调复合妊娠患者血hCG及孕酮水平并不能完全反映异位妊娠的活力，监测该指标的意义有限，应重点询问患者的自觉症状，观察生命体征、血红蛋白波动、超声下异位妊娠包块或盆腔积液的变化等，动态评估期待治疗的安全性，必要时及时手术治疗。
六、术后管理和围产结局
复合妊娠手术治疗的主要并发症包括出血、感染、盆腹腔器官损伤、栓塞性疾病和流产。除了必要的卧床休息，适当使用抗生素预防感染外，需注意监测体温，复查血常规、C反应蛋白等评估有无感染及内出血。术后是否常规使用保胎药物没有一致的意见。本研究中，手术成功且继续妊娠者均服用保胎药物至妊娠12周。鉴于期待治疗不能彻底清除异位妊娠组织，可能导致治疗后持续性异位妊娠或局部血肿、异位妊娠包块破裂等，术后应严密随访异位妊娠包块大小及有无子宫破裂征象。文献报道1例HCSP于孕6周行氯化钾减胎，术后异位妊娠包块持续增大且血供丰富，术后11d行腹腔镜下异位妊娠包块切除术，术中因大出血行子宫切除术[24]。本研究中，有4例穿刺减胎术后二次行开腹手术患者，也佐证了此观点。
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