不同促排卵方案对宫腔内人工授精妊娠结局的
目的:探讨不同促排卵方案对宫腔内人工授精(IUI)妊娠结局的影响。方法:收集年4月至年4月期间在本院生殖中心，采用自然周期(NC)和克罗米芬(CC)、来曲唑(LE)、人绝经期促性腺激素(HMG)、CC+HMG和LE+HMG5种促排卵方案用于IUl共周期，并对其临床资料进行回顾性分析。结果:(1)NC组、CC组、LE组、HMG组、CC+HMG组、LE+HMG组的临床妊娠率分别为9.49％、13.74％、14.95％、15.73％、19.13％、21.80％；5个促排卵组的临床妊娠率高于NC组，差异具有统计学意义(P0.05)；LE+HMG组临床妊娠率高于CC组、LE组、HMG组，差异亦具有统计学意义(P0.05)，与CC+HMG组比较差异无统计学意义(P0.05)。(2)NC组、CC组、LE组、HMG组、CC+HMG组和LE+HMG组多胎妊娠率分别0％、4.26％、2.38％、9.88％、9.52％、1.72％；促排卵周期组总多胎妊娠率及其中HMG组、CC+HMG组多胎妊娠率高于NC组，差异具有统计学意义(P0.05)；5个促排卵组多胎妊娠率组间比较无统计学差异(P0.05)。(3)NC组、CC组、LE组、HMG组、CC+HMG组和LE+HMG组自然流产率、异位妊娠率的组间比较无统计学差异(P0.05)。结论促排卵治疗可提高IUI的临床妊娠率，对自然流产率和异位妊娠率无明显影响，但增加多胎妊娠率。LE+HMG方案可以提高临床妊娠率，多胎妊娠率和自然流产率较低，值得在临床推广。
宫腔内人丁授精；自然周期；促排卵；临床妊娠率
宫腔内人工授精(intrauterineinsemination，IUI)，即在排卵期将处理后的男性精液注入女性官腔内，此为目前不孕不育症常采用的治疗方法。IUI的适应证包括男性因素、宫颈因素、免疫因素、子宫内膜异位症和不明原因等不孕不育夫妇。有研究显示IUI的妊娠率受年龄、不孕不育病因、精液质量、不育年限、促排卵方案、IUl次数等诸多因素影响。早在上世纪80年代，促排卵药在IUI过程中就已经开始应用，目前最常使用的促排卵药有：抗雌激素类药物如克罗米芬(clomiphenecitrate，CC)、芳香化酶抑制剂来曲唑(1etrozole，LE)、人类绝经期促性腺激素(humanmenopausalgonadotro—pin，HMG)、卵泡刺激素(follicle—stimulatinghor—mone，FSH)、黄体生成素(1uteinizinghormone，LH)，但促排卵药应用在IUI过程中的必要性及有效性尚存争议。为研究采用不同促排卵药治疗方案的效果，现将本院生殖中心IUI周期资料作分析。
资料与方法
一、研究对象与分组
回顾性分析本院生殖中心年4月至年4月就诊的例患者共个IUI周期的临床资料。基本情况：患者年龄21～47岁，不育年限1～18年，男方年龄20～54岁。不育类型：原发性不育例、继发性不育例。不育原因：男方因素例、多重因素38例、双方因素65例、排卵障碍例、子宫内膜异位症56例、原因不明例、盆腔及输卵管因素47例。例排卵障碍患者均采用促排卵治疗。上述所有患者均经子宫输卵管造影或腹腔镜证实至少一侧输卵管通畅。本文按是否采用促排卵药将个周期分为自然周期(NC组)个周期和促排卵周期个周期，包括：CC组周期、LE组周期、HMG组周期、CC+HMG组周期和LE+HMG组周期。
二、研究方法
1．自然周期：NC组：周期第8～10天起，B超监测卵泡发育。
2．促排卵周期：CC组：月经第3～5天开始服用CC(高特制药，塞浦路斯)5d(50～mg／d)；LE组：月经第3～5天开始服用LE(江苏恒瑞医药)5d(2.5～5mg／d)；HMG组：月经第3～5天开始，以HMG(珠海丽珠制药)37.5～75U为启动量，每天肌肉注射，根据卵泡发育情况调整HMG用量；CC+HMG组：月经第3～5天开始服用CC(50～mg／d)，共5d，于月经的第8天或第l0天启用HMG(37.5～75U／d)，根据卵泡发育情况调整HMG用量；LE+HMG组：月经第3～5天开始服用IE(2.5～5mg／d)，共5d，于月经的第8天或第10天每天启用HMG(37.5～75U／d)，根据卵泡发育情况调整HMG用量。
3．注射人绒毛膜促性腺激素(HCG)：优势卵泡直径达14mm时开始，每日监测尿LH峰，出现LH峰当日或至少有1个优势卵泡直径达到18mm时应用HCG～00U或重组HCG(rHCG，艾泽，默克雪兰诺，德国)ttg，之后24～36h行IUI，促排卵期间如出现3个或以上直径≥16mm的卵泡，或者实施IUI当天内膜7mm，取消周期。
4．精液处理及IUI方法：男方禁欲3～7d，手淫采集精液于取精杯内，采用密度梯度离心法处理精液后行IUI。生理盐水清洁外阴、阴道后，Cook授精管(库克泌尿外科／妇产科公司，美国)连接1ml无菌注射器，吸取精子混悬液0.5～0.8ml，排空授精管中的气体，顺宫颈管方向轻轻插人宫腔，缓慢推注。患者平卧30min后离院。
5．黄体支持及妊娠确定：IUI后开始注射黄体酮(P，上海通用药业)40～60mg／d或HCGU／d×3d。IUI后14d查尿及血妊娠试验以确定是否生化妊娠，35d阴道B超检查见宫内孕囊及胚芽确定为临床妊娠。
三、统计学分析
应用SPSS19.0软件进行数据分析，计量资料结果以均数±标准差()表示，使用方差分析，计数资料以百分比表示，采用检验。P0.05为差异有统计学意义。
结果
一、基本情况
各组之间的年龄、不育年限、体重指数(BMI)、基础FSH、处理后精液密度、处理后a+b级精子百分比、双侧输卵管通畅比例的比较均无统计学差异(P0.05)(表1)。
二、NC组与不同促排卵方案妊娠结局的比较
CC组HCG日子宫内膜厚度低于NC组、LE组、HMG组、LE+HMG组和CC+HMG组，差异具有统计学意义(P0.05)；LE组HCG日子宫内膜厚度低于HMG组和IE+HMG组，差异具有统计学意义(P0.05)。CC组、LE组、HMG组、LE+HMG组和CC+HMG组的16mm优势卵泡数和排卵数均高于NC组，差异具有统计学意义(PO.05)。
在例患者中，共例妊娠，59例自然流产或胚胎停育，16例异位妊娠，例临床妊娠(例单胎、17例双胎、3例三胎)。个促排卵周期临床妊娠率(16.93％)高于个NC的临床妊娠率(9.49％)，差异具有统计学意义(P0.05)；促排卵周期的多胎妊娠率(6.41％)高于NC组(0％)(P0.05)；促排卵周期与NC的自然流产率和异位妊娠率差异无统计学意义(P0.05)；5个促排卵组的临床妊娠率均高于NC组，差异具有统计学意义(P0.05)；LE+HMG组临床妊娠率高于CC组、LE组、HMG组，差异具有统计学意义(PO.05)，与CC+HMG组比较差异无统计学意义(P0.05)；促排卵周期总多胎妊娠率及其中HMG组、CC+HMG组多胎妊娠率高于NC组，差异具有统计学意义(P0.05)，但5个促排卵组多胎妊娠率组间差异无统计学意义(P0.05)；6个组的自然流产率、异位妊娠率组间差异无统计学意义(P0.05)(表2)。
三、IUI的并发症
3例三胎妊娠均发生于CC+HMG组，随后实行减胎术，保留两个胚胎。本研究中未见术后感染、出血及卵巢过度刺激综合征(ovarianhyperstimula—tionsyndrome，OHSS)发生。
讨论
国内外学者一直探讨NC和促排卵周期的效果。促排卵应用于IUI周期的主要原理是增加排卵数以提高妊娠率。多数研究认为促排卵周期的妊娠率高于NC；但也有报道两者间并无统计学差异。本研究中，5个促排卵组的优势卵泡数、优势卵泡直径和排卵数均高于NC组，促排卵周期组临床妊娠率(16.93％)高于NC组妊娠率(9.49％)，对自然流产率和异位妊娠率无明显影响，促排卵周期的多胎妊娠率也高于NC组，与许咏乐等报道一致。因而，如何有效和安全地使用促排卵药值得进一步探讨。
CC是用于促排卵最早的药，是多囊卵巢综合征诱导排卵的首选药。其作用机理是CC与内源性雌激素竞争结合雌激素受体，解除雌激素对下丘脑的负反馈作用，促使卵泡发育和诱发排卵。本研究中CC组的HCG日子宫内膜厚度和临床妊娠率均低于其他促排卵组，与Hughes、Cantineau等和Oomez等的研究结果一致。CC由于具有外周抗雌激素作用，所以可能会降低宫颈黏液质量和数量且呈剂量依赖性，影响子宫内膜发育卫，降低子宫内膜容受性，从而降低妊娠率。
LE是第3代芳香化酶抑制剂，它通过抑制雌激素合成，阻断雄烯二酮及睾酮向雌激素转化，雌激素水平降低负反馈增加垂体FSH分泌，从而刺激卵泡生长发育。本研究中LE组HCG日子宫内膜厚度与NC组比较无统计学差异，而CC组则明显低于NC组，可能与LE的半衰期较短，并与晚期卵泡雌激素迅速升高有关。LE组的HCG优势卵泡数和排卵数数值低于其他促排卵组，接近NC组；其临床妊娠率高于CC组，多胎妊娠率低于CC组，且与NC组比较无统计学差异。我们认为若与CC相比，LE对子宫内膜的影响较少，发生多卵泡发育、多卵泡排卵及多胎妊娠概率减少，可以提高临床妊娠率，但还需要大样本的研究证实。
从现有的研究来看，促性腺激素可能是应用于IUI中促排卵效果最好的药物。HMG是目前临床上普遍使用的促性腺激素之一，其商品制剂每安瓿含FSH和LH各75U。FSH在卵泡发生过程中对卵泡的募集和生长有增强作用，刺激卵泡的生长和成熟，可增加雌激素的水平和促进子宫内膜增殖。LH协同FSH发挥在激素生成中的作用，并促进卵泡和卵母细胞的最后成熟、促发排卵、促进黄体的形成和维持黄体的功能。但使用促性腺激素可能会导致多种并发症，如多胎妊娠(尤其三胎妊娠或高序列妊娠)和OHSS等。本研究中，HCG日子宫内膜厚度、优势卵泡数及排卵数HMG组是最高的，其临床妊娠率也高于NC组、CC组和LE组，但多胎妊娠率也随之升高，因此，关于如何安全使用促性腺激素迄今仍然是一个探索的课题。
近年来本中心尝试在IUI周期中应用序贯方案(即口服CC或LE后，在周期8或10d启动HMG)促排卵，此法主要优势在于药物费用较低，大多数情况下仅需要一次超声检测卵泡发育。本研究中，LE+HMG组临床妊娠率，与CC+HMG组比较差异无统计学意义(P0.05)，但高于CC组、LE组、HMG组，且差异具有统计学意义(P0.05)，与Fau—zia等研究结果一致。LE+HMG组多胎妊娠率与自然流产率也低于其他促排卵组，异位妊娠率与NC组相近，无三胎妊娠发生。可能因为LE联合应用HMG在一定程度上弥补了单用LE时子宫内膜发育的缺陷，提高了临床妊娠率，降低了自然流产率；同时降低了HMG使用量，并且有利于LE起着单卵泡发育的优势，减少成熟卵泡数，降低了多胎妊娠率。
综上所述，促排卵治疗可提高IUI的临床妊娠率，对自然流产率和异位妊娠率无明显影响，但增加多胎妊娠率。LE联合应用HMG方案可以提高临床妊娠率，多胎妊娠率和自然流产率较低，值得在临床推广。但本研究是回顾性分析，各个观察组样本量差异较大，IUI是否需要促排卵和确定有效和安全的促排卵方案，尚需要设计更为合理的大样本量前瞻性研究来证实。
参考文献(略)
本文作者及单位：叶艳娜陈宇栋邱绮吴泽璇文娅李予杨冬梓张清学中医院生殖中心
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