抗苗勒氏管激素的生理功能及其临床应用

导读：

现代女性结婚和生育年龄的推迟再加上国家生育政策不断放开，高龄妇女人数大幅提升，难孕、不孕人群比重与生育风险持续加大，对女性而言，生育的最基本条件是有卵子，而卵泡的数量与质量决定了卵巢储备功能的大小。生育能力衰退的本质，就是卵泡数目减少，卵子质量下降。所以防治不孕症需更高效、准确、稳定的检测以对卵巢储备功能有一个更全面的评估。目前，临床上用来帮助医生判断女性卵巢储备功能的参考指标：包括年龄、激素检测、卵巢动力学试验、卵巢超声、体外受精(IVF)指标等。临床上多用促卵泡生成激素(FSH)和窦卵泡计数(AFC)衡量卵巢储备卵泡数量。然而，这些指标不仅在检测时间和操作要求上有诸多限制，更因其只能在原发性卵巢功能不足出现生理表现期时测出，无法提前提示生育能力下降，导致诊断的延误，错过最佳治疗时段。而抗苗勒氏管激素(AMH)指标的出现能够有效地解决这些问题。

一AMH的发现及其生理功能

年德国科学家JohannesPeterMuller次发现抗苗勒氏管激素（Anti-mullerianhormone，AMH）,直至20世纪80年代被克隆提取；20世纪90年代其功能才被逐渐科学家认识。在男性，抗苗勒氏管激素最初表达在8周胎儿睾丸支持细胞中，以旁分泌形式弥散至缪勒氏管,抑制缪勒氏管的发育和分化。

在女性，AMH由36周胎龄儿的卵巢初级卵泡的立方颗粒细胞表达。主要由窦前卵泡和小窦卵泡的颗粒细胞分泌；在原始周期募集中，ANH抑制始基卵泡向生长卵泡转化；而在周期募集中AMH降低生长卵泡对FSH的敏感性；抑制芳香化酶活性，减少雌激素产生，发挥抑制卵泡募集的作用（见图示）

（一）AMH在女性月经周期中的变化：相对于其它指标，AMH值相对稳定，可在月经周期的任何一天进行检测，不受月经周期和激素药物的影响，可即时生成准确、可靠的标准化结果来评估卵巢储备功能；就灵敏度而言，可更早反映卵巢储备功能的改变。因此，AMH是目前预测卵巢反应、评估卵巢储备功能的最理想生物标志物，在女性整个的月经周期中，血清中AMH的水平呈现极微小的波动。

（二）AMH与卵巢储备：

AMH指数越高，说明卵子的库存量越大，生育能力自然就较强。AMH降低时，就代表着卵巢正在老化，也就是女性生育力的衰退。通过检测AMH能够有效评估卵巢储备功能，预测绝经期，将生育能力的保留进行个体化设计，帮助患者及时制定生育计划。

（三）AMH与女性年龄的关系：妊娠36周开始在女婴卵巢颗粒细胞内合成AMH,AMH自出生后开始逐渐增长，4-8岁呈直线增长，8-25岁增长缓慢，青春期前有轻微的波动，25岁之后随年龄的增长开始逐渐，绝经后血清中检测不到。

二AMH与生殖内分泌

主要的生殖内分泌疾病包括各类月经失调，如功血、闭经、月经不规则等；多囊性卵巢综合征（PCOS）、高催乳素血症、内分泌有关的各类异常子宫出血和盆腔包块；卵巢功能衰退及其相关疾病，如卵巢早衰（POF）、更年期综合征、绝经后骨质疏松症等；青春发育异常，如性早熟、青春发育延迟等,性发育异常相关疾病，如Turner综合征、雄激素不敏感综合征、生殖器畸形等；

AMH与多囊卵巢综合征(PCOS)

近年来研究证实，PCOS患者血清AMH的浓度比正常女性高出2～3倍。由于PCOS无排卵的首要原因是窦前卵泡数目增加、卵泡选择减弱和无优势卵泡的产生，提示卵巢内出现早期卵泡的生长发育失调。而AMH主要表达于卵巢初级卵泡、次级卵泡和小的窦状卵泡的颗粒细胞，在大的窦状卵泡中表达下降，在闭锁卵泡与呈卵泡刺激素（FSH）依赖性的卵泡中不表达。由此可见，AMH水平与PCOS异常发育的过多小卵泡具有良好的相关性。

AMH在诊断PCOS中的应用：一项12年的横断面研究显示：AMH用于超声诊断PCOM（即直径在2～9mm大小的卵泡数≥12个或者至少一侧卵巢体积≥10ml）和窦卵泡数(antralfolliclecount,AFC；即直径在2～9mm大小的卵泡)≥12的曲线下面积(areaunderthecurve，AUC)分别为0.和0.，且当血AMH为20.0pmol/L时，可达到最佳的诊出率：AMH对PCOM诊出的敏感度（sensitivity,Se）和特异度（specificity,Sp）分别为79.6%、72.5%；AMH对AFC≥12诊出的Se和Sp分别为为91.6%、69.8%。而用AMH取代PCOM用于鹿特丹标准下诊断PCOS的Se和Sp分别为94.6%、97.1%。其它研究发现：当AMH水平＞10ng/ml(即71.5pmol/L)时，有超过97%的PCOS患者存在PCOM的表现。进一步的研究证实：AMH水平能诊断AFC＞12的AUC为0.，确定卵巢体积＞10ml的AUC为0.，AMH界值为20.0pmol/L时，诊断PCOM的Se和Sp分别为82%、84.6%，并且发现AMH结合OA和HA两项指标诊断PCOS的AUC为0.；当AMH水平为18.0pmol/L时，其诊断的Se和Sp分别91.8%、98.1%。由于用血AMH水平对诊断PCOM和AFC均具有良好的预测价值，而现代超声诊断技术的提高和检查者水平的差异使得超声诊断PCOS的可信度不断受到质疑。因此，目前多数学者认为用AMH结合OA和HA能增加PCOS的诊出率，并且能够代替超声下PCOM和AFC＞12的指标，AMH可用于PCOS的诊断。

AMH与卵巢早衰

卵巢早衰(PrematureOvarianFailure,POF)本质在于卵泡萎缩或消失加快导致卵泡提前耗尽，卵巢储备功能下降。卵巢储备功能是指卵巢产生卵子数量和质量的潜能，间接反映卵巢的功能。卵巢早衰可发生于不同年龄，青春期前发生，可造成原发闭经和性发育缺乏，在青春期或青春期后发生，则可出现继发闭经和不同程度的性发育表型。卵巢早衰的发病率占成年女性的1-3%。原发性闭经患者中发病率为10%～28%。目前临床上较多使用FSH等指标衡量卵巢储备，而AMH得出现能更好更早的预测卵巢早衰，过去，临床多采用FSH结合雌二醇判断POF，但过往数据显示存在11%无法证实的结果，而AMH则可以有效提高诊断准确率，POF患者血清中AMH均小于0.5ng/ml.

总之，AMH血清浓度反映了卵泡池的大小，代表了剩余始基卵泡的数量，始可靠的卵巢功能评估指标。AMH水平与年龄显著相关，不同年龄阶段有各自的变化趋势，且存在较大的个体差异。临床实践中应用AMH预测生殖寿命，评估卵巢储备和预测卵巢反应时，应结合患者的年龄、种族、合并用药等情况综合考虑，帮助我们制定个体化的治疗方案。

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