不同黄体支持方案对自然周期冻融胚胎移植周
作者杨蕊迟洪滨陈立雪李蓉刘平乔杰
目的通过比较自然周期不同黄体支持方案患者特点及冻融胚胎移植(FET)结局，探讨应用地屈孕酮进行黄体支持的临床结局。
方法回顾年1月至年3医院生殖医学中心自然周期冻胚移植病例，排卵日内膜厚度8～12mm，A型，共治疗周期，其中口服地屈孕酮黄体支持组(周期)，肌内注射黄体酮组(周期)；按不孕因素(输卵管因素、多囊卵巢综合征、男方因素、子宫内膜异位症及其他原因不孕)分类，比较各组患者的临床妊娠率、着床率、异位妊娠率、流产率及活产率。
结果两组患者年龄、不孕类型、排卵日内膜厚度、平均移植胚胎数等临床特征相似，地屈孕酮组临床妊娠率(43.26％比38.79％)、胚胎着床率(25.76％比21.13％)偏高，流产率偏低(17.27％比22.02％)，但差异无统计学意义；异位妊娠率、早产率、活产率相似。按不孕因素分组，应用地屈孕酮对单纯输卵管因素患者能显著减低的流产率(16.54％比29.55％，P0.05)和显著增高的临床妊娠率(43.78％比34.38％，P0.05)、活产率(34.16％比23.44％，P0.05)。
结论口服地屈孕酮黄体支持在自然周期FET存在优势，尤其在单纯输卵管因素不孕患者。
胚胎移植；月经周期；黄体；地屈孕酮
现有观念认为在体外受精胚胎移植(IVF-ET)周期中超促排卵的应用可以获得多个胚胎，但内膜容受性下降，可能导致低种植率和高流产率，且并发症发生率高，而冻融胚胎移植(FET)可以避免上述不良影响。恰当的黄体支持治疗可以明显提高FET妊娠率及活产率，而黄体支持方案的选择是影响子宫内膜容受性和早期胚胎发育的重要因素，且需要更多循证医学证据证实其母儿安全性。黄体酮注射剂仍然是国内临床广泛应用的黄体支持药物，其次是阴道用黄体酮凝胶及口服地屈孕酮片剂。对于单独使用地屈孕酮片进行FET周期的黄体支持对临床治疗结局的影响尚存争议，虽然已有服用地屈孕酮与黄体酮肌内注射效果相当的报道，但尚无相关的产科的报道。本研究比较采用不同黄体支持方案自然周期FET临床结局，以明确自然周期应用地屈孕酮进行黄体支持效果是否更优。
一、对象与方法
1．对象：医院生殖医学中心年1月至年3月自然周期冻胚移植不孕患者，排卵日内膜厚度8～12mm，内膜A型病例共纳入周期。不孕因素包括输卵管因素、多囊卵巢综合征(PCOS)、男方因素、子宫内膜异位症及其他不明原因不孕。排除促排卵方案及人工周期FET患者。
2．治疗分组及方法：应用口服地屈孕酮周期，肌内注射黄体酮周期。(1)监测及黄体支持方法：对于月经周期规律，既往排卵正常者，在月经周期第8～10天开始行阴道B超监测卵泡发育，卵泡破裂后3d移植D3胚胎，移植后予每日黄体酮40mg肌内注射或地屈孕酮片20mg2次／d口服黄体支持。(2)移植胚胎评分：采用Edwards标准。(3)FET胚胎标准：胚胎的卵裂球≥50％冻融前卵裂球为存活，且冻融后为4～8细胞期的I～Ⅱ级胚胎。
3．妊娠判断及监测：胚胎移植后第14天检查血β-绒毛膜促性腺激素(hCG)，移植后4周超声检查有孕囊者视为临床妊娠。孕12周前流产视为早期流产，12～28周流产视为晚期流产，28～37周分娩视为早产，37周后分娩视为足月产。活产即早产或足月产分娩婴儿存活。
4．观察指标：主要观察解冻胚胎移植周期的临床妊娠率、着床率、异位妊娠率、流产率及活产率。
5．统计学处理：采用SPSS11.5软件进行统计学分析，数据以`x±s或率(％)表示，计量资料采用方差分析，对不服从正态分布的计量资料比较采用秩和检验，率比较采用X2检验或Fisher确切概率法检验，以P0.05为差异有统计学意义。
二、结果
1．自然周期FET两组患者临床结局比较：两组的年龄、不孕类型、排卵日子宫内膜厚度、平均移植胚胎数相似；地屈孕酮组临床妊娠率(43.26％比38.79％)、胚胎种植率(25.76％比21.13％)偏高，流产率偏低(17.27％比22.02％)，但差异无统计学意义；两组异位妊娠率、早产率、活产率均相当，表1。
2．各种不孕因素FET两组患者妊娠结局比较：在自然周期方案FET患者中，应用地屈孕酮在单纯输卵管因素患者有显著减低的流产率(16.54％比29.55％，P0.05)和显著增高的临床妊娠率(43.78％比34.38％，P0.05)、活产率(34.16％比23.44％，P0.05)，表2。
三、讨论
在IVF—ET周期中，由于超促排卵的应用，可以获得多个胚胎，将未移植的剩余胚胎冷冻保存后解冻移植是增加累计妊娠率的重要手段，近年来随着冷冻胚胎技术的提高，FET周期也可获得与新鲜周期一样的优质胚胎。
有研究发现FET周期的妊娠率、种植率逐渐增高，甚至超过新鲜胚胎移植周期，且FET周期避免了大剂量Gn的刺激，并发症少，可能是将来胚胎移植的趋势。冻融胚胎移植方案主要分为自然周期和人工周期。本文主要探讨自然周期内膜准备病例，希望找到一种最为合理的黄体支持方案应用于临床，改善FET成功率及临床结局。
恰当的黄体支持治疗可以明显提高FET妊娠率及活产率。关于自然周期方案FET如何黄体支持，据文献报道阴道应用黄体酮与肌内注射黄体酮妊娠结局无差异；Chakravarty等对例患者进行前瞻性随机临床研究，比较阴道和口服黄体支持，结果表明自胚胎移植日起随机用微粉化孕酮阴道栓剂(mg／d)或地屈孕酮(20mg／d)，临床妊娠率、自然流产率差异无统计学意义，与阴道用药相比，口服地屈孕酮组患者的满意度更高，依从性明显高于阴道用药组；Patki等比较地屈孕酮和阴道用微粒化黄体酮及安慰剂时，结果表明地屈孕酮用药组临床妊娠率明显高于另外两组。相关研究国内报道甚少，国内数据显示，对于自然周期FET患者，应用口服地屈孕酮可以达到与肌内注射黄体酮同样的效果。本研究与之前结论相似，自然周期FET患者口服地屈孕酮和肌内注射黄体酮两组患者年龄、子宫内膜厚度、平均移植胚胎数、临床妊娠率、胚胎种植率、异位妊娠率、流产率、早产率、活产率等差异均无统计学意义，但口服黄体支持对患者来讲更加简单，且免去注射之痛苦。由于IVF—ET助孕患者情况复杂，我们将患者按不孕因素分组，包括单纯输卵管因素、PCOS因素、单纯男性因素、子宫内膜异位症和其他因素。在自然周期FET患者中，应用地屈孕酮在单纯输卵管因素患者中，临床妊娠率显著提高，流产率显著降低，且有明显升高的活产率。影响胚胎着床潜能和持续妊娠的因素很多，主要考虑胚胎质量以及子宫内膜容受性。胚胎质量临床工作很难调节，且往往移植胚胎均为优质胚胎，临床结局却相差甚远，因此考虑应用不同方案调节子宫内膜容受性。Gruber等综述地屈孕酮作用于复发性流产病例，表明地屈孕酮可以使内膜Th2型细胞因子分泌增多，而Th1型细胞因子分泌降低，并且可以抑制自然杀伤细胞在母胎界面的作用，从多个方面影响母体细胞和体液免疫，从而改善子宫内膜容受性，减少流产发生。本研究应用地屈孕酮组流产率明显低于黄体酮组，即可能与地屈孕酮的细胞因子影响机制相关。
对于输卵管因素外其他因素不孕患者中不同黄体支持方案妊娠结局似乎差别不大，分析原因：第一可能与数据量较小有关；第二对于如PCOS因素不孕患者，因黄体功能不全可能性大，往往在复诊时加大药量，而对于回顾性数据不好控制，因此似乎在PCOS患者应用肌注黄体酮组似乎有稍低的流产率。输卵管因素占女性不孕因素的50％左右，本组数据输卵管因素占所有FET人群的45.0％，因此对于多数不孕患者是有普遍意义的。
综上所述，对于单纯输卵管因素行FET助孕患者尽量选择口服地屈孕酮进行黄体支持，可得到更高的临床妊娠率、活产率，降低自然流产发生率。因为回顾性分析，两组病例在选择用药种类时可能已经存在一定差异，状态较差的病例选择肌注黄体酮可能性大，但至少能说明，在解冻周期选择用药简单的口服地屈孕酮，可以替代肌注黄体酮。
参考文献：略
（来源：中华医学杂志年11月11日第94卷第41期）
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