甲状腺功能对女性生育力的影响上
甲状腺是人体重要的内分泌器官,其功能亢进或减退均会影响女性生育能力。甲状腺功能异常可影响女性血清促性腺激素和性激素水平。甲状腺激素可直接作用于卵巢,其过多或过少均可影响卵泡发育,损害卵巢储备力。甲状腺激素对输卵管功能的影响尚不明确。已有证据显示甲状腺激素可直接参与调节子宫内膜生理功能,影响子宫内膜容受性。甲状腺疾病可能影响宫腔对妊娠的承受能力,增加产科并发症和不良妊娠结局的发生。
关键词:甲状腺;生育力;卵巢储备力;不孕
甲状腺是人体重要的内分泌器官,其功能是分泌甲状腺激素(TH)以调节机体代谢。甲状腺功能异常是育龄期人群的常见疾病,女性发病率明显高于男性。女性生育力是指每个排卵周期妊娠的可能性,其评估主要包括卵巢储备力、输卵管畅通性和功能、子宫生育潜能(包括子宫内膜容受性和宫腔对妊娠的承受力)等方面[1]。近年来,不孕症的发病率逐年上升,根据WHO预测,本世纪不孕症将成为仅次于肿瘤和心血管疾病的第三大疾病。因此,人类生育力正面临空前危机。流行病学研究显示[2],不孕症患者中甲状腺毒症和甲状腺功能减退的发病率
较正常人群升高,且亚临床甲状腺功能减退的发病率可高达14%。可见,甲状腺功能与女性生育力密切相关。本文将从卵巢储备力、输卵管功能、子宫内膜容受性和妊娠结局4个方面就甲状腺功能对女性生育力的影响作一综述。
1甲状腺功能与卵巢储备力
TH主要有三碘甲腺原氨酸(T3)和四碘甲腺原氨酸(T4)2种,TH在甲状腺滤泡内合成,扩散入血,并由血液运送至靶器官与其受体结合发挥生物学功能。TH的分泌受下丘脑-垂体-甲状腺轴的调节,T3、T4对下丘脑分泌的促甲状腺素释放激素(TRH)和腺垂体分泌的促甲状腺激素(TSH)有负反馈作用。目前已知的甲状腺激素受体(TR)有TRa和TRb2种亚型,分别主要有TRa1、TRa2和TRb1、TRb22种异构体。其中TRa1、TRb1和TRb2主要与T3结合;TRa2不结合T3,在TH基因调节中作为负显性转录因子,与特定反应元件结合,不产生转录活性。促甲状腺激素受体(TSHR)是G蛋白相关(GPA)受体家族的成员。卵泡刺激素(FSH)受体和黄体生成素(LH)受体也同属此家族,它们拥有共同的a亚基,可以被异源二聚体糖蛋白激素(TSH、FSH、LH等)激活,TSH与FSH、LH间可能存在交叉反应。研究已证实[3],人类卵巢颗粒细胞、基质细胞、卵母细胞等均有TR和TSHR的表达,提示卵巢也是TH和TSH的靶器官之一。卵巢储备是用来描述卵巢功能潜力的术语,反映了卵巢产生卵母细胞数量和质量的潜能,间接反映卵巢功能。基础窦卵泡数目降低、血清基础FSH、FSH/LH值升高,均提示卵巢储备功能下降。因此不难推测,TH过多或不足均可能引起血FSH、LH和性激素水平变化,并且TH、TSH可直接作用于卵巢,影响卵泡发育和卵巢储备力。
1.1甲状腺毒症与卵巢储备
甲状腺毒症指各种原因引起的血循环中TH(T3,T4)过多,导致机体代谢亢进,可引起心悸、多汗等甲状腺功能亢进表现。早在上世纪70年代已有研究表明[4],甲状腺功能亢进女性整个月经周期雌激素水平较正常女性高出2~3倍。甲状腺毒症患者的血清性激素结合球蛋白(SHBG)水平上升,雌二醇(E2)清除率下降,这可能是甲状腺功能亢进女性雌激素水平上升的主要原因[2]。此外,甲状腺功能亢进时雄激素代谢也发生变化。其血浆平均睾酮和雄烯二酮水平上升,睾酮和雄烯二酮的生成率显著升高,雄烯二酮转化至睾酮、E2的比率上升[2],这也可能是造成雌激素水平升高的原因之一。有研究显示[5],甲状腺功能亢进女性月经周期的平均LH水平显著升高,而FSH变化存在争议。有报道认为[6],甲状腺毒症女性FSH水平无明显变化,也有研究表明[2],甲状腺功能亢进时女性FSH基线水平可能升高。有研究显示[7],E2水平升高可能对卵巢低反应有一定的预测性;平均LH水平升高同时伴FSH水平上升,提示卵巢功能减退;但是血清LH、FSH的变化机制尚不明确。
已有多项研究证明了卵巢上TR的存在,提示TH可直接作用于卵巢。年,Wakim等在接受液和黄体颗粒细胞中监测到TR;年,又证实了正常健康女性卵巢颗粒细胞和基质细胞中存在TRa和TRbmRNA表达[8]。据报道[9],卵巢表面上皮中也有TR存在。近年来,Aghajanova等再次证实了人类卵巢中有TRa1、TRa2和TRb1mRNA表达[3],且TRb1在次级卵泡的颗粒细胞中染色阳性,窦卵泡的颗粒细胞表达少量TRa1和中等量的TRb1,提示TH可直接作用于卵泡颗粒细胞,影响卵泡发育。多项动物实验已证实[10,11],甲状腺功能亢进导致卵泡发育受损。小鼠体外实验证实[10],高浓度的T3(nmol/L)可降低颗粒细胞中FSH刺激的芳香化酶活性,抑制窦前卵泡卵泡腔的形成,损害小鼠窦前卵泡的发育。年,Jaafar等以母乳后雌性SpragueDawley鼠为研究对象,结果表明[11],甲状腺功能亢进鼠出生后21d的始基卵泡、初级卵泡、次级卵泡数目较对照组均明显下降。可见,TH过多损害窦前卵泡的发育,并使其数目减少,导致窦卵泡数目下降,损害卵巢储备力。
关于TH对于卵母细胞的影响存在争议。已有实验表明[8],IVF女性的成熟卵母细胞、卵丘颗粒细胞中有THa1、THa2、THb1和THb2mRNA表达。近期研究显示[3],正常女性始基卵泡、初级卵泡、次级卵泡和窦卵泡的卵母细胞中均有TR表达。提示T3不仅可以直接作用于卵母细胞,也可通过卵丘颗粒细胞对卵母细胞产生间接影响。动物体外实验表明浓度在0.1~nmol/L的T3对小鼠卵母细胞完成减数分裂并发育成熟至MII阶段的能力无影响;也有研究表明[10],高浓度(nmol/L)T3似乎对体外发育的小鼠卵母细胞产生有害影响,危及其完成减数分裂的能力。Aghajanova等在体外培养的人类卵母细胞中加入高剂量TH,结果显示其对健康育龄期女性的卵母细胞无急性短期影响[3]。然而,已确切证实人类卵母细胞中有TR表达,提示TH可能对卵母细胞有直接作用;未来仍需长期体外实验帮助我们探索TH对人类卵母细胞的可能影响。
1.2甲状腺功能减退与卵巢储备
甲状腺功能减退是由于TH合成及分泌不足,引起机体代谢降低。因甲状腺功能减退初期TSH反应较TH敏感,临床上称血TSH水平升高而T3、T4仍正常的轻度甲减为亚临床甲状腺功能减退(SCH)。据报道[2],甲状腺功能减退的女性血清SHBG、雌激素、雄激素水平均下降。其原因可能系甲状腺功能减退时雄烯二酮和雌酮的代谢清除率降低[12],且SHBG的血浆结合活性降低,导致总睾酮和E2的浓度均下降,而未结合比率升高。有报道认为[2],甲状腺功能减退女性FSH、LH水平一般正常;也有研究表明[13],原发性甲状腺功能减退患者中
血清FSH和PRL水平升高,血清FSH水平高于LH水平且与TSH水平呈正相关。导致FSH相对高水平和LH低水平的机制尚不明确,其原因可能与TSH和促性腺激素交叉反应的负反馈机制有关,高水平的TRH也可刺激FSH的分泌[2]。年Shu等研究显示[14],长期甲状腺功能减退很可能倾向于释放慢频率的促性腺激素释放激素(GnRH),而慢频率的GnRH倾向于促进FSH的合成和分泌。此外,据报道[2],催乳素(PRL)水平升高也可间断性减少GnRH的分泌,使得LH水平降低。可见,多数研究表明甲状腺功能减退时血FSH水平升高;LH分泌相对减少,使得FSH/LH值升高,提示卵巢储备功能减退。
多项动物体外实验表明,TH在卵泡发育中起重要作用。早期研究表明[10],T3以剂量依赖的方式调节猪颗粒细胞对FSH的反应性;并可促进黄体颗粒细胞的增殖。年,Zhang等研究表明[15],TH的存在为FSH诱导的颗粒细胞体外存活所必需,生理剂量的T3协同FSH促进窦前卵泡的生长,并认为这是通过同时上调X连锁凋亡抑制蛋白(Xiap)和下调促凋亡因子Bad介导的。此外,近期研究表明[11],TH似乎在新生和未成熟小鼠的一氧化碳合酶(NOS)活性调节中起重要作用,通过干扰NOS参与的信号通路影响卵泡发育。据报道[10],低剂量的T3似乎对小鼠卵母细胞完成减数分裂并发育成熟至MII阶段的能力无明显损害。然而,多项动物实验已证实甲状腺功能减退可导致卵泡发育受损。据报道[11,16],甲状腺功能减退的新生大鼠卵巢始基卵泡、次级卵泡、排卵前卵泡数目均减少;青春期甲状腺功能减退大鼠窦卵泡数目少,闭锁卵泡数量多。年,Fedail等再次检测到甲减鼠出生后21d的卵巢始基卵泡、初级卵泡、次级卵泡数目较对照组均明显下降[11]。由此推测,TH在卵泡发育的多激素调节中发挥一定的生物学功能,甲状腺激素分泌不足可能影响卵泡发育,使窦卵泡数目减少,损害卵巢储备力。
近期研究表明[3],TSHRmRNA亦在人类卵母细胞、颗粒细胞、卵巢表面上皮细胞和基质细胞表达。提示TSH可作用于卵巢及卵母细胞,对卵巢功能产生影响。Aghajanova等实验显示[3],TSH对体外培养的健康育龄期女性卵母细胞发育无急性短期影响。然而,有研究观察到[17],亚临床甲状腺功能减退患者中卵巢储备功能减退(DOR)的发病率较TSH正常组显著升高。由此可以推测,卵巢亦是TSH作用的靶器官之一,TSH水平升高对卵泡发育及卵巢储备功能存在潜在影响,未来仍需更多实验进一步明确TSH对人类卵巢的可能作用。
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